Vaccino Pfizer: approvazione definitiva frettolosa? L’opinione di Doshi (BMJ)

Pfizer, vaccino approvato in via definitiva: una mossa frettolosa? Parla l'esperto Peter Doshi senior editor del British Medical Journal

Vista la foga, che nemmeno i nostri campioni olimpionici della velocità potrebbero controbattere, in cui il main-stream si è precipitato a cavalcare la notizia per giustificare obblighi vaccinali o licenze verde più stringenti; di seguito riportiamo delle interessanti dichiarazioni da parte di Peter Doshi senior editor di British Medical Journal e ricercatore presso University of Maryland School of Pharmacy. Doshi afferma: ”la FDA dovrebbe richiedere studi adeguati e controllati con follow-up a lungo termine e rendere i dati disponibili pubblicamente, prima di concedere la piena approvazione ai vaccini covid-19…”

Il 28 luglio 2021, Pfizer e BioNTech hanno pubblicato risultati aggiornati per la loro sperimentazione di fase 3 sul vaccino covid-19 in corso. Ma qui non troverete dati di follow-up a 10 mesi. Sebbene la prestampa sia nuova, i risultati che contiene non sono aggiornati. In effetti, il documento si basa sulla stessa data di cut-off dei dati (13 marzo 2021) del comunicato stampa del primo aprile e il suo risultato di efficacia principale è identico: 91,3% (95% CI da 89,0 a 93,2) efficacia del vaccino fino a "fino a sei mesi di follow-up".

Dalla fine dell'anno scorso, abbiamo sentito dire che i vaccini di Pfizer e Moderna sono "efficaci al 95%" con un'efficacia ancora maggiore contro le malattie gravi, "efficaci al 100%,  ha affermato Moderna.  Qualunque cosa si pensi della affermazione "efficace al 95%", anche i commentatori più entusiasti hanno riconosciuto che misurare l'efficacia del vaccino due mesi dopo la somministrazione dice poco su quanto durerà l'immunità indotta dal vaccino. "Osserveremo molto attentamente la durata della protezione", ha dichiarato lo scorso dicembre al comitato consultivo della FDA il vicepresidente senior di Pfizer William Gruber. 

La preoccupazione, ovviamente, era la diminuzione dell'efficacia nel tempo. "L'immunità calante" è un problema noto per i vaccini antinfluenzali, con alcuni studi che mostrano un'efficacia vicina allo zero dopo soli tre mesi, il che significa che un vaccino preso in anticipo potrebbe alla fine non fornire alcuna protezione quando arriva la "stagione influenzale" alcuni mesi dopo. Se l'efficacia del vaccino diminuisce nel tempo, la domanda cruciale diventa: “quale livello di efficacia fornirà il vaccino quando una persona è effettivamente esposta al virus?”. A differenza dei vaccini covid, le prestazioni del vaccino antinfluenzale sono sempre state valutate su un'intera stagione, non su un paio di mesi.

Nei primi di luglio il ministero della Salute israeliano ha riferito che l'efficacia contro l'infezione e la malattia sintomatica “è sceso al 64%.” Alla fine di luglio era sceso al 39%, dove Delta è il ceppo dominante. Questo valore è molto basso! Consideriamo che affinché un vaccino sia approvabile, per l' FDA ci deve essere "almeno il 50%" di efficacia. Dato che un RCT riporta "fino a sei mesi di follow-up", è degno di nota il fatto che la prova della diminuzione dell'immunità fosse già visibile nei dati entro il cut-off dei dati del 13 marzo 2021.

"Dal suo picco post-dose 2", scrivono gli autori dello studio, "la VE osservata (efficacia del vaccino) è diminuita". Dal 96% al 90% (da due mesi a 4 mesi), poi all'84% (IC 95% da 75 a 90) "da quattro mesi al cut-off dei dati", che, da calcoli, avvenne circa un mese dopo. Ma sebbene queste informazioni aggiuntive fossero disponibili per Pfizer ad aprile, non sono state pubblicate fino alla fine di luglio.

Ed è difficile immaginare come la variante Delta possa svolgere un ruolo qui, poiché il 77% dei partecipanti alla sperimentazione proveniva dagli Stati Uniti, dove Delta non circolava fino a mesi dopo il cut-off dei dati. La diminuzione dell'efficacia ha il potenziale per essere molto più di un piccolo inconveniente; può cambiare drasticamente il calcolo rischio-beneficio. E qualunque sia la sua causa - proprietà intrinseche del vaccino, circolazione di nuove varianti, una combinazione dei due o qualcos'altro - la linea di fondo è che i vaccini devono essere efficaci.

Fino a quando nuovi studi clinici non dimostreranno che i booster aumentano l'efficacia oltre il 50%, senza aumentare gli eventi avversi gravi, non è chiaro se la serie a 2 dosi soddisfi anche lo standard di approvazione della FDA a sei o nove mesi. Il time-point di efficacia finale riportato nella prestampa di Pfizer è "da quattro mesi al cut-off dei dati". L'intervallo di confidenza qui è più ampio rispetto ai punti temporali precedenti perché solo la metà dei partecipanti allo studio (53%) ha raggiunto il traguardo dei quattro mesi e il follow-up medio è di circa 4,4 mesi.

Tutto questo è successo perché a partire dallo scorso dicembre, Pfizer ha permesso a tutti i partecipanti allo studio di essere formalmente scoperti e ai destinatari del placebo di essere vaccinati. Entro il 13 marzo 2021 (data cut-off), il 93% dei partecipanti allo studio (41.128 su 44.060) non era in cieco “blinded”, entrando ufficialmente nel "foll.)

Nonostante il riferimento a "sei mesi di sicurezza ed efficacia" nel titolo del preprint, il documento riporta solo sull'efficacia del vaccino "fino a sei mesi", ma non da sei mesi. Questa non è semantica, poiché risulta che solo il 7% dei partecipanti allo studio ha effettivamente raggiunto sei mesi di follow-up in cieco “blinded” ("8% dei destinatari di BNT162b2 e il 6% dei destinatari del placebo ha avuto un follow-up ≥6 mesi dopo la dose 2"). Quindi, nonostante questo pre-print appaia un anno dopo l'inizio della sperimentazione, non fornisce dati sull'efficacia del vaccino negli ultimi sei mesi, che è il periodo in cui Israele afferma che l'efficacia del vaccino è scesa al 39%.

È difficile immaginare che il <10% dei partecipanti allo studio che è rimasto cieco “blinded” a sei mesi (che presumibilmente è ulteriormente diminuito dopo il 13 marzo 2021) potrebbe costituire un campione affidabile o valido per produrre ulteriori risultati. E la prestampa non riporta alcun confronto demografico per giustificare analisi future.

L'ex commissario della FDA Scott Gottlieb, che fa parte del consiglio di amministrazione di Pfizer, ha dichiarato: "Ricorda, la premessa originale alla base di questi vaccini era che avrebbero ridotto sostanzialmente il rischio di morte, malattie gravi e ospedalizzazione. E questi erano i dati che sono emersi dagli studi clinici iniziali”. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per studiare malattie gravi. Nei dati che hanno supportato l'EUA di Pfizer, la società stessa ha caratterizzato i risultati dell'endpoint "grave covid-19" come "prova preliminare". I numeri dei ricoveri ospedalieri non sono stati riportati e si sono verificati zero decessi per Covid-19. 

Nella prestampa, viene riportata un'elevata efficacia contro "covid-19 grave" in base a tutto il tempo di follow-up (un evento nel gruppo vaccinato vs 30 nel placebo), ma il numero di ricoveri ospedalieri non è riportato quindi non lo sappiamo chi di questi pazienti era abbastanza malato da richiedere un trattamento ospedaliero.

E sulla prevenzione della morte da covid-19, ci sono troppo pochi dati per trarre conclusioni: un totale di tre decessi correlati al Covid-19 (uno sul vaccino, due sul placebo). Ci sono stati 29 decessi totali durante il follow-up in cieco “blinded” (15 nel braccio del vaccino; 14 nel placebo).

La domanda cruciale, tuttavia, è se l'efficacia in calo osservata nei dati dell'endpoint primario si applichi anche all'efficacia del vaccino contro le malattie gravi. Sfortunatamente, la nuova prestampa di Pfizer non riporta i risultati in un modo che consenta di valutare questa domanda.

FDA è sul punto di concedere una licenza di marketing a 13 mesi dall'inizio dello studio cardine di due anni ancora in corso,  senza dati segnalati oltre il 13 marzo 2021; dati con efficacia poco chiara dopo sei mesi a causa dell'apertura del cieco “blinded”, prove di protezione in calo indipendentemente dalla variante Delta e segnalazione limitata dei dati di sicurezza. (I rapporti prestampati "diminuzione dell'appetito, letargia, astenia, malessere, sudorazione notturna e iperidrosi erano nuovi eventi avversi attribuibili a BNT162b2 non precedentemente identificati nei rapporti precedenti", ma non forniscono tabelle di dati che mostrino la frequenza di questi o altri eventi avversi).

Non aiuta le cose che la FDA ora indica che non convocherà il suo comitato consultivo per discutere i dati prima di approvare il vaccino di Pfizer. Lo scorso agosto, per affrontare l'esitazione del vaccino, l'agenzia si era "impegnata a utilizzare un comitato consultivo composto da esperti indipendenti per garantire che le deliberazioni sull'autorizzazione o sulla concessione di licenze fossero trasparenti per il pubblico."

La FDA dovrebbe chiedere alle aziende di completare il follow-up di due anni, come originariamente previsto (anche senza un gruppo placebo, si può ancora imparare molto sulla sicurezza). Dovrebbero richiedere studi adeguati e controllati che utilizzino i risultati dei pazienti nella popolazione ormai consistente di persone che si sono riprese dalla malattia. E le autorità di regolamentazione dovrebbero rafforzare la fiducia del pubblico contribuendo a garantire che tutti possano accedere ai dati sottostanti.