Novartis: i benefici dell'uso di Sacubitril/valsartan nello scompenso cardiaco

Un nuovo studio Novartis conferma l’utilizzo di Sacubitril/valsartan (Entresto) come terapia principale per lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), nonché il suo inizio in ambito ospedaliero in pazienti con scompenso cardiaco adeguatamente stabilizzati.

Novartis ha annunciato i risultati dello studio di riferimento PIONEER-HF, i quali dimostrano che l’inizio di terapia in ospedale di sacubitril/valsartan ha fornito benefici superiori rispetto all’inizio con enalapril – un farmaco comunemente utilizzato per lo scompenso cardiaco – nei pazienti con HFrEF, stabilizzati emodinamicamente dopo il ricovero per un evento di scompenso cardiaco acuto (ADHF, acute decompensation heart failure).

I risultati, come spiegato nel comunicato del colosso con sede a Basilea, sono stati presentati come late-breaker alle Sessioni Scientifiche 2018 della American Heart Association e pubblicati su The New England Journal of Medicine. Nello studio PIONEER-HF, i pazienti trattati con sacubitril/valsartan hanno ottenuto una riduzione del peptide natriuretico N-terminale di tipo B (NT-proBNP, N-terminal pro–B-type natriuretic peptide) superiore del 29% rispetto ai pazienti trattati con enalapril, tempo mediata alle settimane 4 e 8 (endpoint primario) (IC 95%: 0,63, 0,81, p<0,0001).

Riduzioni significative del NT-proBNP sono state osservate in pazienti trattati con sacubitril/valsartan già dopo una settimana dall’inizio del trattamento. L’ NT-proBNP è un biomarcatore consolidato, utilizzato per determinare gravità e prognosi dello scompenso cardiaco.

In particolare, la superiore riduzione del NT-proBNP ottenuta con sacubitril/valsartan, è stata sovrapponibile tra le diverse popolazioni di pazienti con HFrEF emodinamicamente stabilizzati in seguito al ricovero per ADHF, compresi quelli di nuova diagnosi di HFrEF, quelli che non assumevano un ACEi/ARB e i pazienti afroamericani.

In un’analisi esploratoria pre-definita di PIONEER-HF, sacubitril/valsartan ha dimostrato una significativa riduzione (46%) rispetto a enalapril, su un periodo di 8 settimane del rischio composito di mortalità, ri-ospedalizzazione per scompenso cardiaco (degenza ospedaliera >24 ore), necessità di impianto di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD, left ventricular assist device) o di inserimento in lista di attesa per trapianto cardiaco. Questo risultato è stato determinato principalmente da riduzioni della mortalità e della necessità di ri- ospedalizzazione per scompenso cardiaco tra i pazienti trattati con sacubitril/valsartan.

Sacubitril/valsartan è indicato per ridurre il rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC) nei pazienti con SC cronico (NYHA classe II-IV) e frazione di eiezione ridotta.

“I risultati di questo studio clinico devono contribuire a migliorare il nostro approccio di base al trattamento di pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco acuto”, ha dichiarato Eric Velazquez, MD, Professore della cattedra Berliner di Cardiologia presso la Yale School of Medicine e sperimentatore responsabile dello studio PIONEER-HF. “Sulla base dei risultati dello studio PIONEER-HF – una volta fatta diagnosi di scompenso cardiaco acuto, e in pazienti stabilizzati emodinamicamente con ridotta frazione di eiezione – sacubitril/valsartan deve essere iniziato immediatamente, per ridurre l’attivazione neuro-ormonale e diminuire il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco post-dimissione”.

“Come si evince dalla riduzione di un importante biomarcatore, lo studio clinico PIONEER-HF ha ulteriormente confermato la sicurezza e i benefici dell’inizio in ambito ospedaliero, del trattamento con sacubitril/valsartan nei pazienti con HFrEF stabilizzati emodinamicamente dopo ADHF”, ha affermato Shreeram Aradhye, MD, Chief Medical Officer and Global Head, Medical Affairs, Novartis Pharmaceuticals. “Insieme ai dati dello studio PARADIGM-HF, che hanno dimostrato il superiore vantaggio di sacubitril/valsartan rispetto a un ACEi sulla mortalità cardiovascolare e sulle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco nei pazienti ambulatoriali, vi sono ora evidenze solide in ambito sia ospedaliero sia ambulatoriale a supporto dell’utilizzo di sacubitril/valsartan. Grazie al programma scientifico di sacubitril/valsartan, stiamo ridisegnando lo standard di cura per i pazienti con HFrEF e l’utilizzo di sacubitril/valsartan come terapia di base ”.

I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati a causa di un episodio di scompenso acuto sono ad alto rischio di morte o di ulteriore ricovero3,4 a breve termine. PIONEER-HF ha dimostrato che, in ambito ospedaliero, sacubitril/valsartan può essere iniziato in modo sicuro in pazienti con scompenso cardiaco, stabili emodinamicamente , con un profilo di tollerabilità paragonabile a enalapril.

I tassi di ipotensione, iperkaliemia (elevati livelli di potassio) o complicanze renali sono stati simili tra i due gruppi di trattamento, e nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan non è emerso alcun rischio maggiore di angioedema. Non sono stati identificati problemi di sicurezza, e il profilo di sicurezza è stato paragonabile a quello osservato nello studio PARADIGM-HF1,6. Questi risultati vanno ad aggiungersi a quanto ottenuto con TRANSITION (uno studio in aperto con disegno a gruppi paralleli), che ha esplorato l’inizio di sacubitril/valsartan, sia in regime di ricovero, che di post-dimissione, in pazienti con un episodio
di scompenso cardiaco acuto, dopo la stabilizzazione emodinamica. I risultati preliminari di TRANSITION sono stati presentati al congresso della European Society of Cardiology nell’agosto 20187. Ulteriori dati di TRANSITION relativi ai biomarcatori saranno presentati al convegno AHA.

Lo studio PIONEER-HF
PIONEER-HF è uno studio clinico prospettico, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia dell’inizio in ambito ospedaliero di sacubitril/valsartan rispetto a enalapril nei pazienti con HFrEF idonei e stabili emodinamicamente, ricoverati per scompenso acuto1.

Lo studio ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con frazione di eiezione (EF, ejection fraction) ≤40% e un valore del peptide natriuretico amino terminale tipo B-pro (NT- proBNP), pari a ≥1600 pg/ml, o del peptide natriuretico di tipo B (BNP), pari a ≥400 pg/ml, indipendentemente dalla durata della diagnosi o del trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) e/o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB).

In totale, 881 pazienti di età media pari a 61 anni sono stati assegnati in modo casuale all’inizio in ambito ospedaliero del trattamento con sacubitril/valsartan o con enalapril due volte al giorno, in seguito a stabilizzazione emodinamica. I pazienti erano eligibili al trattamento non prima di 24 ore e fino a un massimo di 10 giorni dall’arrivo in ospedale e se ancora ospedalizzati. Tutti i pazienti sono stati trattati con l’obiettivo di ottimizzare la terapia fino alla dose massima tollerata, in funzione dei valori di pressione arteriosa sistolica. I pazienti erano prevalentemente maschi (circa il 72%) e circa il 50% aveva un indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2. Da notare inoltre che oltre un terzo dei pazienti (36%) era afroamericano. Circa il 34% dei pazienti era di nuova diagnosi, senza precedenti di scompenso cardiaco, e poco più del 50% non assumeva terapia con ACEi/ARB al momento del ricovero.

L’endpoint primario dello studio era la variazione del NT-proBNP dal basale fino al valore medio osservato alle settimane 4 e 81,9. I pazienti trattati con sacubitril/valsartan hanno ottenuto una riduzione del 47% rispetto al basale del NT-proBNP , in confronto a una riduzione del 25% con enalapril: questo si traduce in una riduzione statisticamente e significativamente maggiore (29%) con sacubitril/valsartan rispetto all’ACE-inibitore (IC 95%: 0.63, 0,81; p<0,0001).

Riduzioni significative del NT-proBNP sono state osservate nei pazienti con sacubitril/valsartan già una settimana dopo l’inizio del trattamento. I tassi di eventi avversi gravi verificatisi con una frequenza ≥0,5% sono stati simili tra i bracci di trattamento con sacubitril/valsartan ed enalapril.

Le analisi di sicurezza e tollerabilità hanno rilevato:
• Livelli simili di ipotensione sintomatica in entrambi i bracci (enalapril 12,7%, sacubitril/valsartan 15,0%; RR: 1,18; IC 95%: 0,85, 1,64). Gli eventi avversi correlati a ipotensione sono stati simili tra i due gruppi

• L’iperkaliemia è stata comparabile tra i due gruppi (enalapril 9,3% vs sacubitril/valsartan 11,6% RR: 1,25; IC 95%: 0,84, 1,84)

• Gli eventi avversi renali sono stati simili tra i due gruppi (enalapril n = 75, sacubitril/valsartan n = 75, RR: 1,00; IC 95%: 0,75, 1,34)

• Si sono verificati 6 casi di angioedema nel braccio enalapril (tutti in afroamericani) rispetto a un caso con sacubitril/valsartan (in un paziente caucasico)

• Quasi il 60% dei pazienti è stato in grado di aumentare la titolazione fino alla dose massima approvata di sacubitril/valsartan entro 6 settimane

In un’analisi esploratoria pre-definita, l’endpoint composito di morte, ri-ospedalizzazione per scompenso cardiaco impianto di LVAD o inserimento nelle liste di trapianto cardiaco si è verificato in 41 pazienti del gruppo sacubitril/valsartan (9,3%) e in 74 del gruppo enalapril (16,8% – Hazard Ratio [HR] 0,54, IC 95%: 0,37-0,79; p = 0,001) 

Il beneficio è stato determinato dalla riduzione dei decessi e degli ulteriori ricoveri tra i pazienti trattati con sacubitril/valsartan. Il numero di pazienti che ha richiesto un trattamento (NNT) per prevenire uno di questi eventi clinici durante le 8 settimane di follow-up è stato pari a 131.

NT-proBNP
NT-proBNP è un biomarcatore comunemente usato per valutare la gravità e determinare la prognosi dello scompenso cardiaco. I livelli di NT-proBNP aumentano quando le cellule del muscolo cardiaco sono sottoposte a stress (come l’allungamento) che si verifica nelle persone con scompenso cardiaco,

Gli studi dimostrano che i pazienti con scompenso cardiaco e con livelli elevati di NT-proBNP sono ad aumentato rischio di morte CV o di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e che la riduzione dei livelli di NT-proBNP è associata a un minor rischio di esiti clinici negativi

Nel corso degli studi clinici PIONEER-HF e PARADIGM-HF è stato dimostrato che sacubitril/valsartan riduce i livelli plasmatici di NT-proBNP rispetto a enalapril.

Sacubitril/valsartan
Sacubitril/valsartan è un farmaco con posologia due volte al giorno, che riduce il carico di lavoro sul cuore scompensato. Agisce potenziando i sistemi neuro-ormonali di protezione del cuore (sistema dei peptidi natriuretici) e sopprimendo al contempo gli effetti negativi provocati dall’iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Altri farmaci per lo scompenso cardiaco si limitano a bloccare gli effetti negativi dovuti all’iperattività del RAAS. Sacubitril/valsartan contiene l’inibitore della neprilisina sacubitril – un’entità molecolare di recente introduzione – e l’antagonista del recettore dell’angiotensina II (ARB) valsartan. In Europa, sacubitril/valsartan è indicato nei pazienti adulti per il trattamento dello scompenso cardiaco cronico sintomatico con frazione di eiezione ridotta10. Negli Stati Uniti sacubitril/valsartan è indicato per il trattamento dello scompenso cardiaco (classe NYHA II-IV) nei pazienti con disfunzione sistolica. Sacubitril/valsartan ha dimostrato di ridurre il tasso di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e ulteriore ricovero a 30 giorni rispetto a enalapril, di ridurre il tasso di mortalità per qualsiasi causa, sempre rispetto a enalapril, e di migliorare gli aspetti della qualità della vita relativi alla salute (comprese le attività fisiche e sociali), ancora una volta rispetto a enalapril. Sacubitril/valsartan viene generalmente somministrato in combinazione con altre terapie per lo scompenso cardiaco, al posto di un ACE- inibitore o di un altro antagonista del recettore dell’angiotensina (ARB). Le indicazioni approvate possono variare a seconda del Paese.

Lo scompenso cardiaco e l’ospedalizzazione
Lo scompenso cardiaco (SC) è una malattia progressiva grave, caratterizzata da sintomi debilitanti. I pazienti con SC sono a rischio di un improvviso peggioramento della malattia, che richiede cure urgenti in ospedale e che rappresenta la prima causa di ricovero nelle persone di età superiore ai 65 anni14. Dei 26 milioni di persone che in tutto il mondo sono affette da SC15, l’83% viene ricoverato almeno una volta a causa di un episodio di SC acuto e quasi la metà (43%) viene ricoverata almeno quattro volte16. Ogni anno negli Stati Uniti e in Europa circa un milione di persone viene ricoverato a causa di SC17 e, in media, un paziente con SC rimane in ospedale da cinque a 10 giorni. A causa di questo, lo scompenso cardiaco rappresenta un grave e crescente onere economico-sanitario, che attualmente costa all’economia mondiale 108 miliardi di dollari all’anno, in costi diretti e indiretti.