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Cura di sé
Alzheimer, scoperto il 'passo scatenante'. L'intervista
I ricercatori di Unimi continuano lo studio su ADAM10

 

passaggio scatenante alzheimerMonica Di Luca, Farmacologa,
Università degli Studi, Milano,
Vice President European Brain Council

di Paola Serristori

Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari dell'Università degli Studi. Senza clamore, un gruppo di ricerca, guidato da Monica Di Luca, Professore di Farmacologia, stava studiando la fase iniziale della malattia d'Alzheimer in un campo diverso da quelli su cui la maggioranza di scienziati è focalizzata. Nel 2010, la prima conferma sul ruolo di un enzima, ADAM10, che limita la formazione di Beta-amiloide (Beta-amiloide e la proteina Tau erano da anni i principali “indagati” nella morte dei neuroni). Ora la scoperta che dà ragione a Di Luca: c'è un varco nella normale protezione dei neuroni, ed è la proteina AP2 ad aprirlo, rimuovendo ADAM10. La notizia è stata pubblicata da Journal of Clinical Investigation.

Nei giorni in cui il successo le veniva riconosciuto nel mondo, la scienziata Monica Di Luca, anziché soffermarsi sugli onori, ha proseguito nel suo impegno a favore dello sviluppo della ricerca scientifica europea in un meeting a Bruxelles, dove le Commissioni Ue discutono i fondi da destinare ai diversi settori di spesa comunitaria. Di Luca è President Elect Federation of European Neurosciences (FENS), nonchè Vice President European Brain Council (EBC), coordinamento di organizzazioni europee di Neurologia, Neurochirurgia, Psichiatria, Neuroscienze, dei pazienti, e dell'industria della ricerca sul trattamento dei disturbi del cervello. Affaritaliani.it l'ha incontrata al rientro in Italia.

Professoressa Di Luca, com'è nata l'intuizione che ha portato alla scoperta?

“La scoperta del ruolo della proteina AP2 è frutto di lavoro molto intenso e coinvolge tutto il laboratorio, da quattro-cinque anni. Nel mondo attuale della ricerca sono necessarie talmente tante competenze, trasversalità, che nulla è più accidentale, ma frutto di costante impegno. Questa è una ricerca che nasce da un'idea corroborata dal grande scambio che abbiamo coi clinici a contatto coi pazienti. Io, Elena Marcello, Fabrizio Gardoni, che sono i principali attori dello studio, cerchiamo di renderci conto di quali sono le situazioni cliniche 'importanti' nelle diverse fasi di malattia. Per un ricercatore avere un'osmosi continua coi clinici che trattano i pazienti con la malattia di Alzheimer è fondamentale perchè cambia le prospettive di ricerca. Esci dal 'silos' del laboratorio, vai in clinica e vedi la realtà, cerchi di capire qual è il 'bisogno'. E' come 'mescolare' la tua intuizione con le necessità che vengono dai pazienti, dalla società, dal mondo che ti circonda. Io credo che, come metodo generale, dall'unione delle prospettive nasca l'intuizione della vera scoperta. In questo studio l'intuizione era nata dal fatto che da anni parliamo di Amiloide e di altri fattori su cui la ricerca procede, assolutamente fondamentali, ma la malattia d'Alzheimer ha in nuce una partenza, che è nelle connessioni tra le cellule nervose. Esistono 'locus' anatomici molto importanti, che si chiamano spine, un nome onomatopeico, che dà l'idea della connessione. Proprio come 'antenne paraboliche', servono per raccogliere segnali dall'esterno, elaborarli, ed immagazzinarli nel cervello come informazioni. Sapevamo che questo era il sito anatomico, appunto il 'locus', inizialmente colpito dalla malattia. Avevamo tanti studi, tanta conoscenza su Amiloide, d'altra parte ci dicevano che all'inizio il disturbo cognitivo è molto sfumato, i pazienti sono un po' confusi, disorientati. Noi cercavamo di riunire tutte le informazioni cercando di capire come Amiloide entrasse dentro la spina dendritica. Questa è stata la vera intuizione. Attraverso i dati della chimica ci era chiaro che dovevamo concentrarci su quel dstretto anatomico. Nessuno lo aveva mai fatto. Ed allora abbiamo guardato lì”.

Avete guardato “dentro” i cervelli?

“Non solo. Abbiamo guardato sui cervelli dei pazienti, abbiamo osservato che cosa accade nei topolini generati per la ricerca, abbiamo studiato nelle cellule in colture, ossia abbiamo studiato tutta la varietà tipica di strumenti ad appannaggio della ricerca, l'estensione completa, andando a cercare il punto di legame tra questi elementi, tra le spine e nella produzione di Amiloide. Ci siamo accorti che uno degli enzimi, ADAM10, che previene la formazione di Amiloide, è localizzato specificatamente in queste spine. Non c'è da altre parti, è solo lì. Quindi abbiamo cominciato a studiare come l'attività del nostro cervello potesse modificare l'attività dell'enzima ADAM10. L'idea è quella di stimolarlo, di modo che se noi lo stimoliamo preveniamo la formazione di Amiloide nella spina, proprio nel distretto inizialmente colpito dalla malattia. Ci siamo resi conto che metodi di attivazione sinaptica regolano l'attività di questo enzima. Ed abbiamo scoperto, ed è forse l'aspetto che più ci ha eccitato, che esiste una proteina chiamata AP2, che regola la rimozione di ADAM10 (l'enzima principale col compito di prevenire la formazione di Amiloide) dalle membrane delle spine. Questa è una vera scoperta importante: in quale modo l'attività sinaptica, l'attività delle connessioni, regola la localizzazione dell'enzima nella spina e qual è la proteina che lo rimuove. Se  l'enzima ADAM10 viene rimosso, inizia la formazione di Beta-amiloide: è il passo scatenante della malattia, l'avvio. Dunque, se io riesco a bloccare il meccanismo, forse un'arma in più ce l'ho. E' quello che vogliamo continuare a fare”.

La Professoressa Monica Di Luca conclude la frase con un sorriso liberatorio. E' evidente la passione per la ricerca, lo sguardo s'illumina mentre ne parla. Come fosse una sfida personale, quella contro l'Alzheimer, che è impegnata a vincere, a capo di un team affiatato. Negli uffici del Dipartimento le studentesse si sentono parte di un progetto, ringraziano per i complimenti sulla scoperta, impilano i messaggi di congratulazioni. “Solo in pochi giorni dalla diffusione della notizia avrò ricevuto un centinaio di email da pazienti”, osserva Di Luca.

passaggio scatenante alzheimer 500 (2)

 

Avete cominciato dallo studio su cellule in coltura?

“Abbiamo fatto anche un passo indietro. Abbiamo iniziato dalle cellule in coltura, subito dopo abbiamo guardato, grazie alla collaborazione con una banca di cervelli ad Amsterdam, su cervelli di pazienti deceduti con una forma iniziale di Alzheimer. Io insegno sempre ai ragazzi che un'ipotesi può essere una bellissima idea, dapprima si verifica nelle cellule in coltura, ma per poter dire se si sta veramente toccando la patogenesi, il meccanismo, della malattia, devi far un passo indietro, molto umilmente, e tornare al paziente. Forse sono prove meno sofisticate dal punto di vista tecnologico, ma è quello che ti dice se tu stai seguendo il pathway, percorso, vero della malattia, che vogliamo studiare”.

E poi?

“Erano cervelli di pazienti deceduti con Alzheimer che insorge in età avanzata e rappresenta il 97% dei casi. Nel nostro laboratorio siamo molto focalizzati nella ricerca su Alzheimer cosiddetto 'sporadico', non genetico, con l'obiettivo di comprendere attraverso lo studio della forma più diffusa di Alzheimer quali siano i meccanismi del morbo. E quello che abbiamo trovato è: esiste l'enzima nelle spine, ADAM10, esiste una proteina, AP2, che lo rimuove dalle spine, quindi scatena la malattia. Nei cervelli dei pazienti noi abbiamo verificato che queste due proteine sono molto più legate, formano quasi un complesso. Quando ADAM10 si lega ad AP2, quest'ultima porta via ADAM10. Il meccanismo di rimozione è come una cattura, la cattura dell'enzima, che toglie la protezione contro Amiloide dalla spina”.

Nei cervelli di pazienti d'Alzheimer deceduti cos'era rimasto?

“Molto. Noi abbiamo sempre utilizzato pazienti deceduti magari per altre cause, ma tutti avevano l'Alzheimer nella prima fase del morbo. E' possibile dare una stadiazione della malattia anche post-mortem, quindi abbiamo richiesto di avere 'materiale' di pazienti nello stadio iniziale. Quando parliamo di questo difetto delle connessioni nervose, parliamo proprio dell'inizio della malattia. Nei malati, ADAM10 è sottratto dalla sinapsi. Ribadisco: è il passo iniziale, che scatena la malattia”.

Perchè scatta questo meccanismo?

“Non siamo ancora arrivati a questo. Ci stiamo lavorando tanto, vogliamo capire i meccanismi che attivano il processo di sottrazione dell'enzima dalle connessioni, e ci arriveremo”.

La proteina AP2 diventa 'cattiva', oppure è già insidiosa?

“E' già insidiosa di per sé. E' una proteina che regola l'armonia della localizzazione delle proteine nelle membrane delle nostre cellule nervose. Normalmente ha questo ruolo. Il problema è l'eccesso di questa sottrazione. Invece del continuo turn-over di questa proteina, nella malattia d'Alzheimer essa tende a portare via molecole fondamentali alla sopravvivenza della spina, dunque della connessione nervosa. Siamo di fronte ad un 'superlavoro' della proteina AP2 che è presente nelle cellule, una proteina che tutti abbiamo. Inoltre, non ci sono proteine veramente 'cattive', qualcosa interviene a farle diventare 'cattive', dobbiamo trovare che cos'è. Penso che l'importanza di queste scoperte è che finalmente s'identificano i passi iniziali. E' molto importante nella definizione di future terapie.

Tra l'altro noi, in passato, abbiamo utilizzato ADAM10 anche come marcatore diagnostico, poiché ci sono cellule circolanti nell'organismo, le piastrine, che sono lo specchio dei nostri neuroni: producono e sintetizzano proteine neuronali. Insieme ai clinici, abbiamo scoperto che nelle piastrine esiste tutto il 'macchinario' per produrre Amiloide e c'è questo enzima protettivo, ADAM10. Esso è nelle piastrine dei pazienti d'Alzheimer nella fase iniziale. Giù nel 2005 avevamo trovato una diminuzione nell'attività dell'enzima in periferia. Ed era un bel marcatore diagnostico nel sangue”.

1 Estratti della relazione Estratti della relazione all'UE della neuroscienziata Di LucaGuarda la gallery

 

Spesso chi scopre un marcatore diagnostico presenta richiesta di brevetto. Anche voi?

“No, l'abbiamo pubblicato, affinchè tutti potessero vedere il lavoro di ricerca. Non siamo attenti ai brevetti, piuttosto ci interessa diffondere i risultati”.

Un impegno scientifico veramente al servizio del bene comune. La pratica dei brevetti è diffusa...

“Sono tanti anni che faccio questo mestiere, e lo faccio dall'Italia. Sono stata all'estero, ho un PhD, Dottorato di Ricerca, in Scienze Mediche a Utrecht University, Paesi Bassi, una delle più belle Università in Europa. Ho imparato tantissimo. Quando ho finito il Dottorato, era un venerdì, non posso dimenticarlo, mi sono sentita dire: 'Non c'è problema, lunedì avrai il contratto ed un laboratorio pronto per te'. Io ho risposto: no, torno in Italia perchè devo portar a casa il bagaglio delle cose che ho fatto. Ho sempre lavorato dall'Italia, pur sapendo che non sarebbe stato facile. Devi essere bravo dieci volte di più degli altri, perchè fai tante cose, la didattica, attività di gestione in Ateneo, ed è importante dedicare anche una fetta del nostro tempo al 'sistema Paese'. Io ne sono assolutamente convinta: noi siamo dipendenti del sistema pubblico ed è corretto essere disponibili ad assolvere a tutti gli impegni che questo comporta. Però è innegabile la fatica, perchè una parte dell'attenzione viene distratta dalla ricerca. Comunque, tanti anni di buon lavoro, alla fine, pagano”.

Avete a disposizione fondi sufficienti?

“Devo dire che siamo stati molto ben finanziati. Noi abbiamo coordinato ben 3 progetti europei sulle malattie neurodegenerative. Abbiamo ricevuto finanziamenti anche da fondazioni benefiche americane, il nostro lavoro è ben riconosciuto. Direi, anzi, che il mio laboratorio è stato sinora sostenuto per una percentuale più alta dall'estero che dall'Italia, ma non posso lamentarmi neppure sul fronte interno, abbiamo a disposizione fondi consistenti. Non è vero in assoluto quello che si dice, che non c'è spazio per la Ricerca in Italia: fai bene e hai fondi”.

passaggio scatenante alzheimer 500 (1)Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

 

Dunque, approfondirete lo studio sul “passo iniziale” del morbo che aggredisce i neuroni?

“Assolutamente sì. Ma non solo. Abbiamo anche l'idea di stabilizzare l'enzima ADAM10 positivo per lo sviluppo delle sinapsi e che previene la formazione di Amiloide. Un grande gruppo di lavoro nel laboratorio sta studiando con piccole molecole un metodo per stabilizzare l'enzima che protegge i neuroni e sottrarlo all'avidità della proteina AP2. Speriamo di arrivare presto a dire qualcosa”.

All'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri è stato individuato un enzima (JNK) responsabile del cattivo funzionamento della comunicazione tra neuroni: c'è un rapporto col vostro studio?

“Conosco molto bene la ricercatrice Tiziana Borsello, con la quale abbiamo anche collaborato. I buoni gruppi di lavoro scambiano sempre informazioni. JNK è una piccola proteina 'a valle' del sistema che dicevamo. E' sempre nella sinapsi, ma nella parte intracellulare, citoplasma, non nella membrana. Si riferisce ad un meccanismo più trasversale nelle malattie degenerative. La strada che noi abbiamo preso conduce alla patogenesi primaria, sono distretti diversi”.

Secondo un'altra recente ricerca su Dna di pazienti deceduti con la forma più comune di Alzheimer, coordinata da Eric Schadt, PhD, Director Icahn Institute for Genomics and Multiscale Biology, Chair (Presidente) Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai, New York, una rete di geni coinvolti nella risposta infiammatoria nel cervello è un meccanismo fondamentale nell'Alzheimer sporadico.

“E' sicuramente vero, ma non è un'origine genetica come propriamente la intendiamo, ovvero non è la mutazione di un singolo gene che diventa dominante come nella piccola percentuale di casistiche sull'Alzheimer cosiddetto 'familiare'. Gli studi che si stanno affrontando in questi ultimi anni sono molto importanti, si chiamano Genetic Variants Association Studies. Prendono in esame 'geni di suscettibilità'. Se io ho la variante del gene, non è detto che la malattia insorga, diciamo che sono 'più a rischio'. ApoE4 è gene di rischio noto. Tuttavia sta emergendo un gruppettino di varianti genetiche, effettivamente associate a rischio di malattia. Alcuni geni sono legati all'infiammazione. Due, in modo molto interessante, e non sono molti i dati che emergono statisticamente da questi grossi studi, sono legati ad AP2. Tale osservazione, da un'altra strada, mi aveva già convinto che quello che noi stavamo andando a vedere dal punto di vista molecolare aveva una conferma anche nello studio genetico”.

E' possibile che si arrivi a scoprire che l'Alzheimer è causato dall'interazione di geni?

“Se mi chiede se si può parlare di familiarità dico di no, se mi chiede se ci sono varianti genetiche che hanno una certa percentuale di presenza nella popolazione, allora rispondo sì. Però bisogna stare molto attenti sul concetto di familiarità, poiché tra le persone c'è molta paura di avere familiarità con l'Alzheimer. La forma sporadica resta sporadica. Nelle famiglie in cui c'è incidenza genetica ci si accorge molto chiaramente della predisposizione, i soggetti hanno una presenza massiccia del gene presenilina. In Italia, c'è una 'gemma' della Ricerca, il Centro di Neurogenetica a Lamezia Terme diretto dalla Professoressa Amalia Bruni, che fa uno studio interessantissimo sull'Alzheimer genetico. Un conto è aver un fattore di rischio, che non c'entra con la familiarità, un altro è avere una malattia genetica”.

1 I ricercatori di Unimi co I ricercatori di Unimi continuano lo studio su ADAM10Guarda la gallery

Com'è lo stato della ricerca in Europa?

“E' in un momento molto importante. E' finito il 7° Programma Quadro di Ricerca Scientifica e Tecnologica dell'UE, per il finanziamento della ricerca europea, e stiamo passando al nuovo Programma Quadro Horizon 2020. Il Programma Horizon si basa su due asset principali, di cui uno è l'Excellent Science (ricerca d'eccellenza), l'altro è Society Challenges (sfide della società, quali sono i problemi). C'è una domanda fondamentale che si cerca di porre in questo momento, l'idea che cerca di essere perpetrata è quella di fondere le necessità che ci vengono dalla società, ovvero quali sono le maggiori problematiche delle ricerche sul cervello, e la ricerca di base, che ci dà idee ed innovazione. Il problema si basa su un'osservazione che è stata fatta l'anno scorso: le malattie del cervello in Europa colpiscono 127 milioni di persone e costano 800 miliardi di euro all'anno, più delle patologie cardiovascolari e del cancro assieme. Dopo depressione/ansia, al secondo posto per diffusione c'è l'Alzheimer. Noi ricercatori di base dobbiamo confrontarci con queste cifre. Vuole dire che le nostre conoscenze non sono ancora sufficienti. Perchè se noi abbiamo un impatto socio-economico sugli Stati membri in Europa di questo tipo è terribile. Se noi riuscissimo a postporre di cinque anni l'età in cui ci s'ammala di Alzheimer, abbiamo stimato che consentiremmo ai pazienti di vivere al meglio con le loro famiglie, e per quanto riguarda i costi sociali si risparmierebbe il cinquanta per cento della spesa, che oggi è di 105 miliardi di euro all'anno. Dobbiamo capire come implementare i contenuti di Horizon”.

Si può fare una previsione dello stanziamento UE?

“I fondi del 7° Programma Quadro saranno confermati, intorno a 80 miliardi, ma ancora non si può quantificare con precisione, è un tema di dibattito in Commissione europea. Nel corso di una delle ultime riunioni un gruppo di parlamentari cercava di spostare il budget per la Salute sul settore Spazio (energia, trasporti, spazio)”.

Il posto dell'Italia nella Ricerca all'interno dell'Europa?

“Sulle malattie neurodegenerative siamo i primi. Lo si può affermare sulla base delle pubblicazioni scientifiche di qualità. Lavoriamo molto bene”.

 

LINK UTILI:

http://users.unimi.it/DPS/

http://www.europeanbraincouncil.org/

http://www.fens.org/

 

 

 

Tags:
alzheimerscopertamonica di lucaap2adam10amiloideesordiodannoneuroni
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