Linfoma: Kite presenta i dati degli studi clinici Zuma-1 e Zuma-2

E' in svolgimento a Napoli il convegno “Novità dal Meeting della Società Americana di Ematologia”, che vede riuniti i principali ematologi italiani per l’analisi dei dati più interessanti presentati nel corso dell’ultimo congresso annuale dell’ASH, che si è tenuto ad Orlando a dicembre.

Oggi si è discusso di terapie CAR-T e Kite, azienda del Gruppo Gilead, ha annunciato i dati relativi agli studi clinici Zuma-1 e  Zuma-2

I dati dello studio registrativo ZUMA-1, relativi al trattamento CAR-T con axicabtagene ciloleucel,  hanno
dimostrato che circa la metà (n = 47/101; 47%) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario presenta una sopravvivenza a tre anni dal trattamento. 
 
A un follow-up minimo di oltre tre anni dopo una singola infusione di axicabtagene ciloleucel (follow-up
mediano di 39,1 mesi), circa la metà (n = 47/101; 47%) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario arruolati nelle coorti di fase II dello studio clinico registrativo ZUMA-1 era ancora
viva; la sopravvivenza globale (OS, overall survival) mediana è stata di 25,8 mesi. Questi dati aggiornati
sulla sopravvivenza a tre anni sono stati presentati come parte di un’analisi dello studio ZUMA-1 che ha
valutato il meccanismo del fallimento del trattamento secondario in seguito al trattamento con
axicabtagene ciloleucel (abstract n. 203). 1
 
“Con circa la metà dei pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante/refrattario arruolati nel nostro
studio registrativo ancora in vita tre anni dopo il trattamento con axicabtagene ciloleucel, stiamo per
raggiungere il nostro obiettivo, ossia offrire una terapia potenzialmente salvavita per molti pazienti che
in precedenza disponevano di opzioni terapeutiche limitate e che – prima dell’introduzione della terapia
con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) –
dovevano affrontare una prognosi sfavorevole: questo sostanzia ulteriormente la nostra attuale
leadership nelle terapie cellulari, nonché il nostro impegno nella cura dei pazienti”, ha affermato Christi
Shaw, Amministratore Delegato di Kite.
 
Il 23 agosto 2018 axicabtagene ciloleucel ha ricevuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio
(AIC) europea per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o
refrattario e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B dopo due o più linee di terapia
sistemica. 
 
Al Congresso ASH sono stati presentati anche i risultati aggiornati di uno studio separato sulla gestione
della sicurezza (ZUMA-1 Cohort 4) (abstract n. 243). In questa analisi, i pazienti con linfoma a grandi
cellule B recidivante o refrattario trattati con axicabtagene ciloleucel hanno ricevuto un precoce intervento con steroidi non appena subivano eventi neurologici di grado 1 o CRS (cytokine release syndrome, sindrome da rilascio di citochine) di grado 1, quando non erano stati osservati miglioramenti dopo tre giorni di terapia di supporto. Inoltre, i pazienti erano autorizzati a ricevere una chemioterapia “di ponte” (bridging) opzionale prima dell’infusione con axicabtagene ciloleucel.
 
Nel corso dell’analisi, 41 pazienti hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel, con un follow-up mediano di
8,7 mesi; il 73% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi e il 76% ha ricevuto tocilizumab. L’uso precoce
di steroidi è sembrato diminuire le percentuali di pazienti con CRS di grado ≥3 (2%) e con eventi
neurologici (17%), ciascuna delle quali era numericamente inferiore ai tassi nelle coorti registrative di
ZUMA-1 (13% con CRS grado ≥3; 31% con eventi neurologici di grado ≥3). Inoltre, nello studio ZUMA-
1 Cohort 4 non si sono verificati eventi neurologici o CRS di grado 4 o 5 né eventi avversi di grado 5
correlati ad axicabtagene ciloleucel.
 
Il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore nello studio ZUMA-1 Cohort 4 è stato del 73%,
con il 51% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa. Il follow-up mediano è stato di 8,9 mesi. Il
54% dei pazienti in questa coorte ha mantenuto una risposta continua per almeno sei mesi di follow-up
dopo l’infusione con axicabtagene ciloleucel. La OS mediana nello studio ZUMA-1 Cohort 4 non è stata
raggiunta.
 
“I risultati dello studio ZUMA-1 Cohort 4 dimostrano che l’intervento precoce con steroidi ha il
potenziale per ridurre il tasso di CRS grave e di eventi neurologici gravi, mentre sembra mantenere per
axicabtagene ciloleucel un’efficacia comparabile a quella delle coorti dello studio registrativo ZUMA-1”,
ha dichiarato Max S. Topp, MD, sperimentatore dello studio ZUMA-1 Cohort 4, Professore di Ematologia
e Responsabile del Dipartimento di Ematologia dell’Ospedale Universitario di Wuerzburg (Germania). “I
dati di questa coorte suggeriscono che questo approccio basato su un precoce uso di steroidi potrebbe
migliorare il profilo rischi/benefici di axicabtagene ciloleucel”.

Kite ha presenato anche i risultati di ZUMA-2 studio clinico di fase II, multicentrico, a braccio singolo, condotto in aperto con KTE-X19 – una terapia sperimentale con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) – in pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL, mantle cell lymphoma).

Dopo una singola infusione di KTE-X19, la migliore risposta obiettiva identificata da revisione centrale radiologica indipendente (n = 60 valutabili per analisi di efficacia) è stata del 93%, e il 67% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa. Anche questi risultati sono stati presentati oggi al 61° Congresso Annuale della American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando.

“Esiste una sentita necessità di nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con MCL, in particolare quelli in cui la malattia è progredita nonostante diverse linee di trattamento precedenti”, ha affermato Michael Wang, MD, Lead Investigator dello studio clinico ZUMA-2 e Professore presso il Department of Lymphoma and Myeloma, Division of Cancer Medicine dell’MD Anderson Cancer Center (University of Texas). “I tassi di risposta osservati supportano il potenziale di KTE-X19 come prima terapia cellulare per le persone affette da MCL”.

Con un follow-up mediano di 12,3 mesi (range: da 7,0 a 32,3 mesi) al momento del cut-off dei dati, il 57% dei pazienti ha mantenuto una risposta continua. Dei primi 28 pazienti trattati (follow-up minimo di 24 mesi), il 43% era ancora in vita ed è rimasto in remissione continua senza alcuna terapia aggiuntiva. Le stime di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) e di sopravvivenza globale (OS, overall survival) a 12 mesi sono state rispettivamente del 61% e dell’83%. La durata mediana della risposta, la PFS e la OS non sono state ancora raggiunte.

Tra i 68 pazienti valutabili per la sicurezza, sono stati osservati sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome) ed eventi neurologici rispettivamente nel 91% e nel 63% dei soggetti. CRS ed eventi neurologici di grado 3 o superiore sono stati osservati rispettivamente nel 15% e nel 31% dei pazienti. Non si sono verificati né CRS né eventi neurologici di grado 5.

“I risultati odierni rappresentano un traguardo significativo per Kite e per la comunità MCL”, ha commentato Christi Shaw, Amministratore delegato di Kite. “Grazie a KTE-X19, la nostra seconda terapia CAR-T, nonché la prima in assoluto per i pazienti con MCL recidivante o refrattario, abbiamo l’opportunità di mantenere il nostro impegno di leader nell’ambito dello sviluppo delle terapie cellulari. Il prossimo passo sarà la presentazione della domanda di registrazione per KTE-X19 alla FDA, all’EMA e alle altre Autorità Regolatorie, per rendere la terapia disponibile ai pazienti il ​​più rapidamente possibile”.

Sulla base dei risultati della sperimentazione clinica di KTE-X19, Kite prevede di poter presentare una
Biologic License Application (BLA, domanda di licenza per farmaco biologico) alla US Food and Drug
Administration (FDA) entro la fine di quest’anno, e una domanda di Autorizzazione all’Immissione in
Commercio (AIC) alla European Medicines Agency (EMA) entro il primo trimestre del 2020. In base ai
dati intermedi dello studio clinico ZUMA-2, KTE-X19 nel MCL recidivante o refrattario ha ottenuto dalla
FDA la designazione di “Breakthrough Therapy” (BTD) e dall’EMA l’accesso al regime Priority
Medicines (PRIME).

KTE-X19 è un prodotto sperimentale e non è stato ancora approvato in alcuna parte del mondo. La sua
efficacia e sicurezza non sono state stabilite. Maggiori informazioni sugli studi clinici con KTE-X19 sono
disponibili sul sito www.clinicaltrials.gov.

Il linfoma mantellare (MCL, mantle cell lymphoma)
Il MCL è una rara forma di linfoma non-Hodgkin (NHL) che nasce dalle cellule originarie della “zona del
mantello” del linfonodo e che colpisce tipicamente i maschi di età superiore ai 60 anni.

Lo studio clinico ZUMA-2
ZUMA-2 è uno studio clinico di fase II a braccio singolo, multicentrico, condotto in aperto, che ha
arruolato/sottoposto a leucaferesi 74 pazienti adulti (età ≥18 anni) con MCL con malattia refrattaria o
recidivante già sottoposti in precedenza fino a cinque linee di terapia, ivi incluse chemioterapia
contenente antraciclina o bendamustina, terapia anticorpale monoclonale anti-CD20 e gli inibitori della
BTK ibrutinib o acalabrutinib. Gli obiettivi dello studio sono quelli di valutare l’efficacia (in 60 pazienti)
e la sicurezza (in 68 pazienti) di KTE-X19 dopo una singola infusione in questa popolazione di pazienti.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate). L’ORR in
questo studio è definito come il tasso combinato di risposte complete e di risposte parziali valutato da un
comitato indipendente di revisione radiologica (Independent Radiology Review Committee).
Gli endpoint secondari includono la durata della risposta, la migliore risposta obiettiva, la sopravvivenza
libera da progressione, la sopravvivenza globale, l’incidenza di eventi avversi, l’incidenza di anticorpi
CAR anti-CD19, i livelli di cellule CAR-T anti-CD19 nel sangue, i livelli di citochine nel siero e i
cambiamenti nel tempo del punteggio della scala EQ-5D e del punteggio della scala analogica visiva. Lo
studio è tuttora in corso.

KTE-X19
KTE-X19 è una terapia cellulare autologa sperimentale CAR-T anti-CD19. KTE-X19 utilizza il processo
produttivo XLP, che include la selezione delle cellule T e l’arricchimento dei linfociti. Quest’ultimo è un
passaggio necessario in alcune neoplasie maligne a cellule B con evidenza di linfoblasti circolanti. KTE-
X19 è attualmente in fase I/II di sperimentazione nella leucemia linfoblastica acuta (LLA), nel linfoma
mantellare (MCL, mantle cell lymphoma) e nella leucemia linfatica cronica (LLC).