Colesterolo, Novartis: Studi registrativi confermano l’efficacia di inclisiran

NOVARTIS: Studi registrativi confermano l’efficacia di inclisiran, il primo e unico siRNA per la riduzione del colesterolo 

Novartis ha annunciato la pubblicazione di tre studi clinici registrativi di fase III su inclisiran, primo siRNA (small-interfering RNA) sperimentato per l’iperlipidemia negli adulti.

I risultati sono stati pubblicati in due articoli on-line, su The New England Journal of Medicine.

In tutti i trial sono stati raggiunti gli endpoint primari: variazione percentuale di LDL-C dal basale a 17 mesi e variazione percentuale di LDL-C aggiustata per il tempo dal basale fino a 3 e 18 mesi. Dai risultati emersi inclisiran, somministrato per via sottocutanea due volte l’anno dopo due dosi iniziali, ha ridotto in maniera significativa e duratura i livelli di LDL-C rispetto al placebo. Inclisiran è ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a placebo.

L’iperlipidemia è la presenza nel sangue di un livello elevato di lipidi (grassi, colesterolo, trigliceridi), come il LDL-C, dovuto a cause esterne oppure a disturbi genetici.

Il perdurare di elevati livelli di LDL-C è considerato una delle cause principali di sviluppo della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD, Atherosclerotic Cardiovascular Disease), provocando eventi cardiovascolari importanti come un infarto o un ictus. Il LDL-C è il fattore di rischio per ASCVD più facilmente modificabile.

Le persone che assumono terapie ipolipemizzanti spesso non raggiungono livelli ottimali di LDL-C; questa condizione le lascia esposte a un rischio aumentato di significativa morbilità e mortalità associate a questa patologia. Negli Stati Uniti circa 40 milioni di persone hanno ricevuto una diagnosi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o di ipercolesterolemia familiare (FH, familial hypercholesterolemia) e sono a rischio di un evento cardiovascolare. 

Gli studi clinici ORION 10 e 11

Uno degli articoli pubblicati ha riportato i risultati degli studi ORION-10 e -11, che hanno valutato l’utilizzo di inclisiran, in aggiunta alle terapie ipolipemizzanti massime tollerate, per 18 mesi nei pazienti con ASCVD (ORION-10) o con ASCVD e con equivalenti di rischio ASCVD (ORION-11).

Negli studi ORION-10 e ORION-11, a 17 mesi di trattamento inclisiran ha determinato una riduzione del LDL-C aggiustata per il placebo rispettivamente pari al 52% e al 50% e una riduzione aggiustata per il tempo da 3 a 18 mesi rispettivamente pari al 54% e al 49%.  

Gli eventi avversi sono stati generalmente simili tra i bracci inclisiran e placebo

“Inclisiran, con la sua somministrazione due volte l’anno, ha dimostrato risultati coerenti nei tre studi clinici in termini di riduzione significativa e duratura del colesterolo, ed è stato generalmente ben tollerato”, ha dichiarato Kausik Ray, MD, dell’Imperial Centre for Cardiovascular Disease Prevention, Department of Primary Care and Public Health, Deputy Director of Imperial Clinical Trials Unit, Imperial College di Londra, e coordinatore dello studio ORION-11. “Sono dati che avvalorano questo approccio del tutto innovativo alla riduzione del colesterolo LDL per i pazienti che non raggiungono gli obiettivi terapeutici di LDL-C con l’attuale standard di cura”.

“I livelli elevati LDL-C sono un importante fattore di rischio cardiovascolare modificabile per milioni di persone, in particolare quelle con ASCVD”, ha affermato il coordinatore dello studio ORION-10 R. Scott Wright, MD, Professore di Medicina, Consulente in Cardiologia presso la Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, USA). “I dati dello studio ORION-10 ci mostrano che inclisiran è in grado di ridurre i livelli di LDL-C in maniera significativa e sostenuta per sei mesi, con un profilo di sicurezza simile al placebo”.

Lo studio clinico ORION 9

Un altro articolo sullo studio ORION-9 ha sottolineato i risultati del trattamento con inclisiran nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia), una malattia ereditaria che provoca alti livelli di LDL-C e conduce all’insorgenza di ASCVD. In questo studio, inclisiran ha ridotto il LDL-C del 50%* a 17 mesi, con una riduzione aggiustata per il tempo del 45% da 3 a 18 mesi, rispetto al placebo. Si è verificata una forte riduzione di LDL-C con tutti i genotipi di FH2. 

Gli eventi avversi con inclisiran sono stati simili al placebo

“L’ipercolesterolemia familiare rimane una condizione difficile da trattare, ma la potenziale aggiunta di inclisiran offre a molti pazienti con FH la speranza e la possibilità di raggiungere e mantenere i livelli di LDL-C raccomandati dalle linee guida, con due sole iniezioni all’anno”, ha specificato Frederick Raal, MD, University of the Witwatersrand, Dipartimento di Medicina, Università di Witwatersrand Kallend, Sudafrica.

In tutti e tre gli studi di fase III i pazienti hanno ricevuto inclisiran o placebo in aggiunta alla terapia ipolipemizzante massima tollerata. Le due dosi iniziali, seguite da una ulteriore dose ogni 6 mesi, sono state somministrate per via sottocutanea da un operatore sanitario.

“A livello globale ci sono oltre 50 milioni di pazienti in prevenzione secondaria con malattie cardiovascolari aterosclerotiche o ipercolesterolemia familiare che non raggiungono i livelli di LDL-C desiderati con gli attuali standard di cura e rimangono a rischio aumentato di eventi cardiovascolari”, ha affermato Marcia Kayath, MD, Global Head of Medical Affairs e Chief Medical Officer, Global Pharmaceutical Division, Novartis. “Grazie all’esclusivo dosaggio di due volte l’anno di inclisiran stiamo re-immaginando il concetto di controllo efficace e sostenuto del colesterolo LDL-C per i pazienti e per i medici, in termini di potenziale miglioramento dell’aderenza e mantenimento a lungo termine di bassi i livelli di colesterolo”.

Inclisiran è attualmente in fase di revisione da parte della US Food and Drug Administration e dell’Agenzia europea per i medicinali per l’uso negli adulti con ASCVD o HeFH e con LDL-C elevato pur ricevendo la dose massima tollerata di una terapia ipolipemizzante. Se approvato, inclisiran sarà il primo e unico trattamento ipocolesterolizzante nella classe siRNA. 

*Percentuale osservata; eseguita anche l’analisi per valori imputati di numeri mancanti.

Gli studi di fase III ORION sulla riduzione del LDL-C

ORION-9 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran  300 mg somministrato per via sottocutanea in 482 pazienti con evidenza clinica o genetica di ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e di elevati livelli di LDL-C, nonostante la dose massima tollerata di statina, in presenza o meno di altre terapie modificanti i lipidi, e che richiedevano un’ulteriore riduzione di LDL-C2. Inclisiran è stato somministrato per via sottocutanea da un operatore sanitario in una dose iniziale, di nuovo a 3 mesi, quindi successivamente ogni 6 mesi

ORION-10 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran 300 mg somministrato per via sottocutanea da un operatore sanitario in una dose iniziale, di nuovo a 3 mesi, quindi successivamente ogni 6 mesi in 1561 soggetti con ASCVD ed elevati livelli di LDL-C, nonostante la dose massima tollerata di terapie ipocolesterolizzanti (come statina o ezetimibe). Lo studio è stato condotto in 145 centri negli Stati Uniti1.

ORION-11 è uno studio registrativo di fase III controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di inclisiran 300 mg somministrato per via sottocutanea da un operatore sanitario in una dose iniziale, al terzo mese e successivamente ogni 6 mesi, in 1617 pazienti con ASCVD o con equivalenti di rischio ASCVD e livelli elevati di LDL-C, nonostante la dose massima tollerata di terapia con statine (con o senza ezetimibe)6. Questo studio internazionale è stato condotto in 70 centri in sette Paesi1.

Inclisiran

La terapia ipocolesterolizzante sperimentale inclisiran è stata aggiunta alla pipeline di Novartis grazie all’acquisizione di The Medicines Company. Inclisiran sarà potenzialmente il primo e unico siRNA usato per ridurre il colesterolo LDL. La posologia prevede due somministrazioni iniziali, seguite da una somministrazione ogni 6 mesi, tutte effettuate da un operatore sanitario. Il dosaggio per iniezione sottocutanea due volte l’anno può integrarsi perfettamente nella routine terapeutica dei pazienti.  Come siRNA, si ritiene che inclisiran sfrutti il ​​processo naturale di eliminazione del LDL-C dal flusso sanguigno dell’organismo. Inclisiran è un siRNA a doppio filamento, coniugato con GalNAc, che consente l’assorbimento mirato da parte degli epatociti. Negli epatociti, inclisiran silenzia l’espressione della proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9), aumentando il riciclo e l’espressione del recettore LDL-C sulla superficie delle cellule degli epatociti, incrementando in tal modo l’assorbimento di LDL-C da parte degli epatociti e riducendone i livelli circolanti. È attualmente in corso ORION-4, uno studio sugli esiti cardiovascolari. 

Nel corso degli studi di fase III, inclisiran è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza (≥3% dei pazienti trattati con inclisiran e verificatesi più frequentemente rispetto al placebo) sono state: diabete mellito, ipertensione, rinofaringite, artralgia, mal di schiena, dispnea, bronchite e infezione del tratto respiratorio superiore. Gli eventi avversi nel sito di iniezione sono stati più frequenti con inclisiran rispetto al placebo, e sono stati generalmente lievi (nessun evento grave o persistente).

In virtù di un accordo di licenza e collaborazione con Alnylam Pharmaceuticals, Novartis ha ottenuto i diritti globali per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di inclisiran.