Prossima Conferenza Nizza 2015di Paola Serristori
Nuovi approcci sono necessari nella ricerca e cura delle malattie neurodegenerative. Il cedimento fisico e psichico è progressivo con l’età. L’aumento della durata della vita media rende evidenti gravi problemi di salute dovuti a morbo d’Alzheimer (Alzheimer Disease, AD) e di Parkinson (PD). Le notizie positive dalla Scienza riguardano nell’immediato le molecole che entreranno in terapia del Parkinson, presentate dal Professore Fabrizio Stocchi, Neurologo, Direttore del Centro di Ricerca sul Parkinson e sui Disturbi Motori, IRCCS San Raffaele, Roma, in una delle principali relazioni di 11th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Disease (AD/PD 2013), Firenze, e nell’intervista ad Affari: (LEGGI DI PIU’ SUL PARKINSON).
Nei sei, intensi, giorni della conferenza, che ha riunito oltre 3000 specialisti nel mondo, si sono ascoltati i più importanti ricercatori di base e clinici. Sul fronte dell’Alzheimer, bisogna attendere i dati di studi clinici traslazionali in corso. In apertura, emozionante plenary lecture del Premio Nobel 2009 per la Chimica Ada Yonath, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel, pioniere della cristallografia dei ribosomi (particelle costituite da acido ribonucleico RNA e proteine, fondamentali nella sintesi proteica) che conquista la platea con l’intuizione di problemi a carico dei ribosomi/diminuzione biosintesi delle proteine nell’Alzheimer ad insorgenza precoce e nello sviluppo del morbo.
Fabrizio Stocchi, IRCCS San Raffaele, RomaScesa dal podio, Yonath sorride con entusiasmo, soffermandosi ad argomentare: “Deteminare la struttura tridimensionale del ribosoma (fabbrica delle cellule per tradurre le istruzioni scritte nel codice genetico in proteine; nell’atomo, il Centro peptidil trasferasi (PTC) è una speciale regione rimasta ‘intatta’ durante l’evoluzione, si ritrova quasi identica in tutti gli organismi) ci ha consentito di rivelare la meccanica di guida del processo. E’ uno dei meccanismi cellulari più complessi ed è importante nello sviluppo di nuovi antibiotici. In tutti gli organismi ci sono ribosomi, anche all’interno delle cellule batteriche. Dato che i ribosomi sono così essenziali per la vita, molti farmaci antibiotici prenodo di mira le loro azioni (RNA è il bersaglio di molti antibiotici). Ricostruendo e adattando la struttura dei ribosomi alle specifiche necessità antibatteriche possiamo produrre farmaci contro i ribosomi dei batteri, ad esempio nella cura delle malattie infettive, oppure dare agli scienziati nuovi strumenti nella lotta contro batteri resistenti agli antibiotici. E anche trovare la risposta al quesito: come i ribosomi hanno fatto ad evolvere nelle fabbriche di proteine sofisticate che vediamo oggi nelle cellule viventi?”
DIAGNOSI: PRECOCE E CERTA
Come sottolinea il Premio Nobel Ada Yonath, la sconfitta dell’Alzheimer si potrà avere dalla conoscenza della biochimica delle proteine, senz’altro coadiuvata in fase clinica da potenti mezzi di diagnostica per immagini.
Di fronte all’aumento dei casi, tra “giovani” e “grandi anziani”, la diagnosi precoce è una strada percorribile “al buio”, ma che può condurre a scoprire il meccanismo di interazione delle proteine Beta-amiloide e tau (il loro comportamento anomalo viene osservato all’origine del processo di distruzione di neuroni) e dunque inibirlo. Nessuna diagnosi = nessun trattamento. Solo ipotesi, scommesse, osservano gli esperti.
Unica certezza: la malattia inizia almeno vent’anni prima della comparsa di sintomi. Predisposizione genetica, traumi cranici, diabete, depressione, ipertensione arteriosa (anche gli studi pubblicati da American Heart Association ne confermano l’influenza), colesterolo elevato, obesità, vita sedentaria sono fattori di rischio.
Dibattito scientifico tra Frisoni, Dubois, Orzogogo, Gauthier, Siemers, Schneider, Korczyn, WindischGuarda la gallery
Dopo anni di costose e deludenti ricerche, non è facile trovare finanziamenti. Si parla di reclutare i volontari più “idonei” in specifici clinical trials e dell’apertura all’iscrizione online di malati e caregivers, sia da parte americana governativa attraverso National Institutes of Health (NIH) sia di Alzheimer’s Association. In primo piano Genetica + Biotecnologia + Neuroimaging per scoprire la causa di AD su volontari in famiglie a trasmissione ereditaria dominante di AD (30-50 anni di età), nella fase asintomatica della malattia. Ancora diagnostica per immagini ed il nuovo agente radiogeno Amyvid™ (florbetapir) durante un ulteriore studio (A4) con l’anticorpo monoclonale solanezumab, Eli Lilly, in pazienti più anziani, che non hanno significativi problemi di memoria. Esercizi aerobici su anziani con decadimento cognitivo lieve (MCI) con l’obiettivo di rallentare atrofia cerebrale. Prazosin sarà testato nel trattamento dell’agitazione (altre molecole sono in sperimentazione contro i sintomi psichiatrici in AD). Per la prevenzione, ad agosto sarà concluso lo studio sull’assunzione di vitamina E e Selenio contro perdita di memoria e demenza.
BIOMARCATORI PER MONITORARE LO STATO MORBOSO
Imponente lo scenario di combinazioni di genetica molecolare, imaging, classificazione di immagini del cervello del paziente in vita, caratterizzazione tissutale in età diverse, dati biologici clinici, che permettono di delinare modelli di decorso della malattia e di risalire alle cause. AD/PD 2013 ha portato “una miniera di dati”, efficace espressione che uno dei partecipanti usa a commento della qualità dei lavori. Dopo la relazione di Richard Frackowiak, Département des neurosciences, Université de Lausanne, Suisse, gli scienziati suggeriscono di perfezionare i biomarkers (indicatori dello stato patologico), su cui NIH ha appena finanziato un diverso metodo di ricerca.
Giovanni Battista Frisoni, Neurologo, Vice Direttore Scientifico dell’Istituto di Ricerca e Cura (IRCCS) San Giovanni di Dio Fatebenefratelli, Brescia, co-fondatore, nel 1991, del Centro Alzheimer, responsabile del Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging: “Adesso entriamo in un’era in cui l’uso dei biomarcatori sarà centrale nella pratica clinica e nello sviluppo dei clinical trials. Sino a questo punto abbiamo usato i biomarcatori in modo molto ‘primitivo’. Uso una metafora semplice: nell’antichità i greci misuravano i campi con stadi, i romani usavano un’altra unità di misura… E pensare che c’è un’agenzia delle Nazioni Unite che si occupa dello sviluppo degli standard per l’avanzamento della Scienza. Addirittura avremmo bisogno di precisione. Altro esempio: Galileo ha scoperto nuove stelle perchè aveva un telescopio che funzionava. Se non avesse avuto uno strumento adeguato non avrebbe scoperto alcunché. I biomarcatori sono strumenti che ci aprono orizzonti nuovi e sconosciuti, però devono funzionare bene, e devono funzionare nello stesso modo nelle mani di chiunque perchè, tornando all’esempio astronomico, se io guardo il cielo e vedo una stella, ma poi se guarda lei ne vede due, non possiamo capire. Come biomarcatori intendo tutto: sia quelli che chiamano ‘umidi’, su CSF e sangue, e quelli ‘secchi’, cioè Pet e Risonanza, quelli di imaging. Bisogna standardizzare tutto quanto. Abbiamo lavorato con una serie di esperti mondiali di Neuroimaging (Europa, Australia, Usa) nell’Alzheimer’s Association per cercare di approfondire quanto il problema della standardizzazione sia trasversale alle varie metodiche. Ed abbiamo scoperto che è un problema ‘orizzontale’, ossia che colpisce tutte le metodiche. Ognuno di questi marcatori ha una variabilità enorme, a seconda di come viene usato. Il che può sembrare un’affermazione banale, ma sinchè una realtà non la si vede non la si può affermare. E l’abbiamo vista molto chiaramente in un lavoro di revisione storica di tutte le conoscenze al mondo da oggi indietro a dieci-dodici anni, da quando abbiamo iniziato a fare il discorso sui biomarcatori, in corso di stampa su Neurology. Questo ci consente di partire da qui per sviluppare tutto il discorso dell’armonizzazione a livello globale.
DALLA GENETICA AI VACCINI
La proteina progenitrice dell’Amiloide (Amyloid precursor protein, APP) è funzionale all’organismo, gioca un ruolo importante in numerosi processi fisiologici. Tuttavia, in talune circostanze, degradata, è associata a tossicità e malattie. Eliezer Masliah, Neuropathologist, Professor of Neuroscience and Pathology, University of California at San Diego, dice che ha appena concluso importanti studi a tutto campo su neuroprotezione e neurodegenerazione. Uno, in particolare, sui cervelli di pazienti deceduti per AIDS. Sinora le ricerche di un vaccino per bloccare la trasformazione “tossica” di Beta-amiloide (Abeta) sono fallite. Perciò s’indaga con ritrovato interesse sulla proteina tau. Premesso che Abeta circola nel sangue, viene riconosciuta da anticorpi, invece alfa-sinucleina (Alfa-syn), tau, proteina prionica, huntingtina ed altre proteine coinvolte in malattie neurodegenerative erano state considerate esclusivamente di natura intracellulare, la recente scoperta di oligomeri ‘tossici’ di alfa-syn e tau che possono ‘trasmigrare’ nell’ambiente extracellulare promette nuovo slancio agli approcci di immunoterapia anche per PD, demenza con corpi di Lewy, demenza frontotemporale, ed altre malattie neurodegenerative, caratterizzate dall’accumulo anomalo di queste proteine.
Serge Gauthier, Director Alzheimer’s Disease Research Unit, Alzheimer and Cognitive Disorders Clinic at the McGill Centre for Studies in Aging, Montréal, coinvolto nella sperimentazione LMTX ™, seconda generazione di tau Aggregation Inhibitor (TAI), tauRx Therapeutics Ltd, ritiene che “è molto probabile che la cura dell’Alzheimer possa arrivare da ricerche mirate tanto su Beta-amiloide quanto su tau, unendo i risultati.”
Michal Novak, Institute of Neuroimmunology, Academy of Sciences, Bratislava, co-founder and Chief Scientific Officer of Axon Neuroscience, ha illustrato la formulazione di vaccino anti-tau, che ha superato i test di sicurezza per entrare in sperimentazione clinica nel secondo trimestre 2013. Novak, da oltre 30 anni specializzato nella ricerca su AD, ha dato impronta allo sviluppo del vaccino AADvac1 Axon. “Su modelli murini abbiamo iniettato tau troncata, in grado di indurre e guidare grovigli neurofibrillari. Quindi, identificata l’area cerebrale vulnerabile – spiega – dove è iniziata degenerazione con le patologie di tau, tau è stata utilizzata per lo sviluppo di un vaccino. I nostri studi hanno dimostrato che la terapia a base immunitaria è in grado di neutralizzare le funzioni tossiche di proteine tau malate e migliorare in modo significativo i risultati comportamentali in modelli animali.” Un analogo studio, successivo, condotto nella Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, è giunto alla medesima conclusione sul modello della patologia tau.
Durante AD/PD 2013, il Professore Fabrizio Piazza, Università di Milano Bicocca, e Dipartimento di Chirurgia e Medicina Interdisciplinare Facoltà di Medicina, Monza, ha ricevuto Faculty Award da Roger Nitsch, Professor of Molecular Psychiatry, University of Zurich, Switzerland, Director of the Division of Psychiatry Research, a propria volta impegnato in un programma di ricerca su anticorpi per tau.
Allo stesso lavoro di ricerca, accettato da Annals of Neurology, poi presentato alla Società Italiana di Neurologia associata alle Demenze (SINdem), Perugia, è stato assegnato il Premio Perusini 2013.
“Abbiamo recentemente messo a punto una nuova metodica ultrasensibile (oggetto di domanda di brevetto Piazza F. 2012) per il dosaggio all’interno del fluido cerebrospinale (CSF) umano degli auto-anticorpi diretti verso la proteina Beta-amiloide – riferisce Piazza – , dosaggio fino ad oggi non possibile per via della loro bassissima concentrazione all’interno di questo fluido biologico.
Grazie a questa tecnica dimostriamo per la prima volta che il meccanismo patogenetico alla base di una rara meningoencefalite chiamata Cerebral Amyloid Angiopathy-related inflammation (CAA-ri) è dovuto proprio all’aumento della risposta autoimmune nei confronti della proteina Beta-amiloide depositata, sia a livello parenchimale (nel cervello) che cerebrovascolare (a livello della parete dei vasi cerebrali). Dal momento che ad oggi non esistono dei chiari criteri diagnostici per la conferma di CAA-ri, il nostro nuovo test potrebbe rappresentare un utile strumento diagnostico per la conferma di malattia, in associazione alle evidenze di Risonanza magnetica ed in alternativa alla biopsia cerebrale.”
Al momento il Professore Piazza sta coordinando un network internazionale con una biobanca ampia su CAA-ri.
“Inoltre, abbiamo dimostrato come questa risposta autoimmune nella CAA-ri – prosegue Piazza, che ricorda il contributo di un altro giovane ricercatore, Jacopo Di Francesco – presenta notevoli analogie con quanto avviene nei trials terapeutici avviati per la cura della malattia di Alzheimer, rappresentata da Disease Modifying Therapies (DMTs). In particolare, il nostro test potrebbe rivelarsi estremamente utile sia dal punto di vista diagnostico, teragnostico, e prognostico per la prevenzione e monitoraggio degli avventi avversi che possono riscontrarsi durante DMTs, recentemente definite come Amyloid related Imaging Abnormalities (ARIA), in particolare durante gli approcci di immunizzazione per l’Alzheimer.
Nostro obiettivo futuro è quindi quello di convincere gli sperimentatori dei DMT trials clinici ad utilizzare il nostro biomarcatore quale utile test per meglio stratificare i pazienti arruolati.”
Le conclusioni di AD/PD 2013 sono state affidate ad un appassionante dibattito tra i maggiori scienziati presenti. La prossima edizione della Conferenza AD/PD si terrà a Nizza (18-22 marzo 2015).
LINK UTILI:
http://www2.kenes.com/adpd/Pages/Home.aspx
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01231971
http://www.alz.org/research/clinical_trials/find_clinical_trials_trialmatch.asp