Pfizer: i dati CROWN a sette anni confermano il beneficio di lorlatinib, con il 55% dei pazienti ALK-positivi senza progressione della malattia
I dati a sette anni dello studio CROWN confermano un controllo della malattia di lunga durata nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, NSCLC, ALK–positivo avanzato. Secondo il comunicato di Pfizer, lorlatinib ha mostrato la sopravvivenza libera da progressione, PFS, più lunga mai documentata in questa indicazione, insieme a una significativa riduzione del rischio di progressione intracranica.
Lo studio CROWN è un trial internazionale di fase 3, in aperto e randomizzato, che ha confrontato lorlatinib con crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato non precedentemente trattato. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere lorlatinib 100 mg una volta al giorno oppure crizotinib 250mg due volte al giorno in cicli di 28 giorni.
Alla data di cutoff del 31 ottobre 2025, il trattamento era ancora in corso in 66 dei 149 pazienti trattati con lorlatinib, pari al 44%, e in 4 dei 142 pazienti trattati con crizotinib, pari al 3%. Complessivamente, 154 dei 296 pazienti, il 52%, avevano interrotto lo studio; 123, pari al 42%, a causa di decesso. Altri 142 pazienti, il 48%, erano ancora in studio, in trattamento o in follow–up per la sopravvivenza.
I risultati indicano che i pazienti trattati con lorlatinib hanno mostrato una probabilità del 55% di rimanere vivi senza progressione di malattia, rispetto al 3% osservato nel braccio trattato con crizotinib. La PFS mediana valutata dagli sperimentatori con lorlatinib non è stata ancora raggiunta dopo un follow–up mediano di oltre 7 anni, mentre con crizotinib è stata di 9,1 mesi. Il trattamento ha evidenziato una riduzione dell’81% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a crizotinib.
Un dato particolarmente rilevante riguarda il controllo delle metastasi cerebrali: il follow-up a sette anni mostra che lorlatinib ha consentito una prevenzione e un controllo duraturi, con una riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica. Secondo il comunicato, il tempo mediano alla progressione intracranica non è stato raggiunto con lorlatinib, rispetto a 16,4 mesi con crizotinib.
Nel comunicato, Federico Cappuzzo, direttore dell’Oncologia Medica 2 dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Regina Elena di Roma, sottolinea che il follow-up a sette anni dello studio CROWN rappresenta “un passaggio significativo nell’evoluzione delle terapie target per il tumore del polmone ALK-positivo”. La PFS mediana non ancora raggiunta e la probabilità del 55% di rimanere liberi da progressione indicano, secondo Cappuzzo, “un controllo di malattia prolungato che, fino a pochi anni fa, sarebbe stato difficilmente ipotizzabile”.
La diagnosi molecolare resta un passaggio decisivo. Il comunicato ricorda che il carcinoma polmonare non a piccole cellule rappresenta circa l’80-85% di tutti i tumori del polmone e che il riarrangiamento del gene ALK è presente in circa il 3-5% dei casi di NSCLC. I pazienti con NSCLC ALK-riarrangiato in stadio avanzato sono ad alto rischio di sviluppare metastasi al sistema nervoso centrale, presenti fino al 40% dei pazienti nei primi due anni dalla diagnosi iniziale.
Le linee guida nazionali e internazionali raccomandano che tutti i pazienti con diagnosi di NSCLC in stadio avanzato siano sottoposti a un pannello completo di test molecolari, che include anche la ricerca dei riarrangiamenti di ALK. Il comunicato evidenzia inoltre che l’adeguatezza dei campioni tissutali rappresenta uno dei principali fattori limitanti per una corretta analisi dei biomarcatori nel NSCLC metastatico.
“Nella diagnosi molecolare precoce è il presupposto indispensabile affinché le terapie target possano esprimere tutto il loro potenziale”, afferma Silvia Novello, direttrice dell’Oncologia Medica dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano, professoressa ordinaria di Oncologia Medica all’Università di Torino e presidente di Women Against Lung Cancer in Europe. Secondo Novello, l’identificazione tempestiva e sistematica dell’alterazione di ALK permette di individuare fin dall’esordio i pazienti che possono beneficiare delle terapie mirate più efficaci.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi più frequenti, riportati in almeno il 20% dei pazienti trattati con lorlatinib, includevano edema, aumento di peso, neuropatia periferica, effetti cognitivi, alterazioni dell’umore, diarrea, dispnea, artralgia, ipertensione, cefalea, tosse, piressia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Eventi avversi di grado 3 o 4, indipendentemente dalla causa, si sono verificati nel 77% dei pazienti trattati con lorlatinib e nel 57% dei pazienti trattati con crizotinib. Eventi avversi correlati al trattamento hanno determinato l’interruzione della terapia nel 5% dei pazienti nel braccio lorlatinib e nel 6% nel braccio crizotinib. Non sono state registrate nuove interruzioni permanenti del trattamento dovute a eventi avversi correlati alla terapia dopo i primi 26 mesi.
Lorlatinib è approvato negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti adulti con NSCLC metastatico ALK–positivo, identificato mediante test approvato dalla FDA. È inoltre approvato in oltre 80 Paesi, tra cui Australia, Canada, Cina, Unione Europea, Giappone e Corea del Sud. In Italia, a seguito della pubblicazione della determina in Gazzetta Ufficiale del 4 dicembre 2023, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato la rimborsabilità in prima linea per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato, non precedentemente trattati con un inibitore di ALK. Secondo Pfizer, i risultati dello studio CROWN suggeriscono che un controllo sostenuto e duraturo della malattia con lorlatinib in prima linea potrebbe contribuire a far evolvere il NSCLC ALK-positivo avanzato verso una condizione cronica.
L’intervista di Affaritaliani a Barbara Capaccetti, Direttore Medico di Pfizer Italia
La Dott.ssa Capaccetti, ha dichiarato ai microfoni di Affaritaliani: “Lo studio CROWN rappresenta sicuramente un risultato di grande rilievo. Non lo definirei un traguardo definitivo, perché l’impegno deve essere sempre quello di andare oltre e spingersi ancora più avanti, ma certamente ha mostrato dati mai osservati prima“.
“Da direttore medico di Pfizer Italia e anche da medico oncologo, posso dire che si tratta di risultati che fino a qualche anno fa sarebbe stato difficile immaginare. Lo studio CROWN ha dimostrato come lorlatinib, un inibitore di ALK di terza generazione, sia in grado di garantire, a sette anni, una sopravvivenza libera da progressione mediana ancora non raggiunta. Questo significa che oltre il 55% dei pazienti è libero da progressione e mantiene la risposta al trattamento. Un dato ancora più importante riguarda questa specifica tipologia di pazienti, affetti da tumore del polmone ALK-riarrangiato, quindi caratterizzato da questo riarrangiamento genico e trattabile con un farmaco mirato. Lorlatinib ha dimostrato anche la capacità di proteggere dalla progressione della malattia a livello cerebrale“, ha spiegato Capaccetti.
“Sappiamo infatti che questi tumori tendono a metastatizzare molto frequentemente al cervello. È quindi particolarmente significativo il dato secondo cui non sono state osservate nuove progressioni intracraniche dopo i primi 30 mesi. Si tratta di risultati che hanno cambiato in modo sostanziale la storia naturale di questa patologia”, ha detto Capaccetti.
L’intervista di Affaritaliani a Federico Cappuzzo, Direttore di Oncologia Medica 2 presso l’Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena di Roma
Il Dott. Cappuzzo, ha dichiarato ai microfoni di Affaritaliani: “Si tratta di un farmaco che agisce su un particolare bersaglio presente in alcuni pazienti con tumore al polmone. Questo bersaglio si chiama ALK ed è un gene che, quando risulta alterato, contribuisce in maniera significativa alla crescita della malattia. Il farmaco blocca in modo specifico questo bersaglio e consente di ottenere una regressione tumorale. Il grande vantaggio rispetto ai farmaci precedenti, e anche rispetto ad alcune terapie ancora oggi disponibili, è la possibilità di garantire un controllo della malattia a lungo termine“.
“È quanto è stato osservato nello studio CROWN, i cui risultati a sette anni sono stati presentati recentemente al congresso americano di oncologia medica. I dati mostrano che, dopo sette anni, più della metà dei pazienti non ha ancora avuto un’evoluzione della malattia, cioè una progressione, e soprattutto ha beneficiato di un’importante prevenzione nello sviluppo di metastasi cerebrali. Si tratta di un dato di grande rilievo dal punto di vista pratico, perché significa che oggi abbiamo a disposizione un farmaco in grado di controllare tutte le potenziali sedi di metastasi, incluso l’encefalo, contribuendo a garantire una migliore qualità di vita per il paziente“, ha detto Cappuzzo.
“L’obiettivo a cui aspirano tutti i pazienti è certamente quello di una guarigione definitiva. Con questo farmaco, grazie a un controllo della malattia così prolungato nel tempo, iniziamo a pensare che alcuni pazienti possano effettivamente puntare a questo traguardo ambizioso. Si tratta di un obiettivo al quale, di fatto, non avevamo mai guardato prima, perché questa malattia veniva considerata soprattutto come una condizione da cronicizzare, più che da guarire. Oggi è importante sottolineare che abbiamo a disposizione lorlatinib, ma stanno emergendo anche altri farmaci. Naturalmente, l’auspicio è che in futuro i risultati per i nostri pazienti possano migliorare ulteriormente“, ha poi concluso Cappuzzo.