Malattie ereditarie: promettenti risultati grazie all'editing del genoma

Malattie ereditarie: annunciati i primi promettenti risultati grazie all'editing del genoma con CRISPR/Cas9

CRISPR Therapeutics e Vertex Pharmaceuticals Incorporated hanno annunciato oggi nuovi dati relativi a un totale di 10 pazienti trattati con CTX001 – la terapia di editing genetico basata su CRISPR/Cas9 – i quali dimostrano una risposta continua e duratura al trattamento. Tutti e sette i pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT, transfusion-dependent thalassemia), compresi tre con un genotipo grave o β0/β0, erano indipendenti da trasfusione all’ultimo follow-up, e tutti e tre i pazienti con anemia falciforme (SCD, sickle cell disease) sono stati liberi da crisi vaso-occlusive (CVO) dall’infusione di CTX001 fino all’ultimo follow-up.

Questi dati sono stati presentati in occasione della sessione scientifica plenaria durante il Congresso annuale dell’ASH, il 6 dicembre 2020. 

Le due aziende hanno anche annunciato che il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato un articolo sottoposto a revisione paritaria indipendente intitolato CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent β Thalassemia (“Editing genetico con CRISPR-Cas9 per anemia falciforme e β-talassemia trasfusione-dipendente”). L’articolo include informazioni dettagliate sul primo paziente con TDT arruolato in CLIMB-111 e sul primo paziente con SCD grave arruolato in CLIMB-121, rispettivamente a 18 e 15 mesi di follow-up. CTX001 è attualmente valutato in queste due sperimentazioni cliniche di fase I/II in corso come potenziale terapia curativa con somministrazione una tantum per pazienti affetti da TDT e da SCD grave.

“Siamo soddisfatti dei dati presentati al Congresso dell’ASH, che dimostrano il potenziale beneficio e duralibilità tra una più ampia popolazione di pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente e con anemia falciforme”, ha affermato Samarth Kulkarni, PhD, CEO di CRISPR Therapeutics. “Inoltre, i dati clinici presentati nel NEJM rappresentano la prima pubblicazione su rivista a revisione paritaria per CTX001, la nostra terapia genica CRISPR/Cas9. Insieme, queste due notizie costituiscono un’ulteriore convalida del potenziale di CTX001 per diventare una terapia best-in-class (la migliore della sua categoria). Abbiamo in programma di continuare il rapido progresso dei nostri studi clinici, allo scopo di rendere disponibili ai pazienti queste terapie tanto necessarie”.

“Questi sono i primi risultati pubblicati dalla terapia basata su CRISPR/Cas9 nei soggetti con una malattia genetica, e rappresentano un’importante svolta nella medicina e nella nostra collaborazione con CRISPR Therapeutics. Ancor più importante, questi dati costituiscono un passo avanti fondamentale nell’ambito dei nostri sforzi di rendere disponibili ai pazienti terapie trasformative e potenzialmente curative”, ha dichiarato Reshma Kewalramani, MD, CEO e Presidente di Vertex. “Grazie a un proof-of-concept clinico sia per la beta-talassemia sia per l’anemia falciforme – e con 19 pazienti trattati – siamo impazienti di proseguire il nostro impegno per portare il più rapidamente possibile il nostro trattamento sperimentale ai pazienti che convivono con TDT e SCD”.

“La nostra visione con questo approccio è quella di utilizzare le cellule staminali del paziente per fornire un trattamento trasformativo per queste malattie, cosa che solo pochi anni fa era quasi inimmaginabile”, ha detto il dottor Haydar Frangoul, MD, direttore medico di ematologia e oncologia pediatrica presso il Sarah Cannon Research Institute, HCA Healthcare’s TriStar Centennial Medical Center. “E con questi dati relativi a 10 pazienti riusciamo a vedere il potenziale per realizzare questa nostra visione. Con più dati e una maggiore durata del follow-up, ci auguriamo di poter confermare la disponibilità di una terapia duratura, che potrebbe trasformare la vita di molti pazienti”.

I risultati aggiornati dello studio CLIMB-111 nella TDT

CTX001 è stato somministrato a un totale di 13 pazienti con TDT, inclusi otto aggiuntisi dall’ultimo aggiornamento di giugno 2020. I sette pazienti con TDT segnalati in occasione del Congresso annuale dell’ASH sono soggetti che avevano raggiunto almeno tre mesi di follow-up dopo la somministrazione di CTX001, e che, pertanto, hanno potuto essere valutati per la sicurezza e l’efficacia iniziali. Tutti e sette i pazienti hanno mostrato uno schema di risposta simile, con aumenti rapidi e duraturi dell’emoglobina totale, dell’emoglobina fetale e dell’indipendenza da trasfusione all’ultima analisi.

Tutti e sette i pazienti erano indipendenti da trasfusione a un follow-up da 3 a 18 mesi dopo l’infusione di CTX001, con livelli di emoglobina totale da normali a quasi normali all’ultima visita, inclusi valori di emoglobina totale da 9,7 a 14,1 g/dl e di emoglobina fetale dal 40,9% al 97,7%. I dati di editing allelico del midollo osseo raccolti da quattro pazienti con sei mesi di follow-up e da un paziente con 12 mesi di follow-up dopo l’infusione di CTX001 hanno dimostrato un effetto duraturo.

I dati di sicurezza di tutti e sette i pazienti sono stati generalmente coerenti con un trapianto autologo di cellule staminali e con un condizionamento mieloablativo. In un paziente si sono verificati quattro eventi avversi gravi (SAE) considerati correlati o possibilmente correlati a CTX001: cefalea, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis), sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da polmonite idiopatica. Tutti e quattro i SAE si sono verificati nel contesto dell’HLH e si sono risolti. La maggior parte degli eventi avversi non gravi è stata considerata di entità da lieve a moderata.

I risultati aggiornati dello studio CLIMB-121 nella SCD grave

CTX001 è stato somministrato a un totale di sei pazienti con SCD, inclusi quattro aggiuntisi dall’ultimo aggiornamento di giugno 2020. I tre pazienti segnalati in occasione del Congresso dell’ASH sono soggetti che avevano raggiunto almeno tre mesi di follow-up dopo la somministrazione di CTX001, e che, pertanto, hanno potuto essere valutati per la sicurezza e l’efficacia iniziali. Tutti e tre i pazienti hanno mostrato uno schema di risposta simile, con aumenti rapidi e duraturi dell’emoglobina totale e dell’emoglobina fetale, nonché con l’eliminazione delle CVO come evidenziato nell’ultima analisi.

Tutti e tre i pazienti sono rimasti liberi da CVO a un follow-up da 3 a 15 mesi dopo l’infusione di CTX001, e tutti avevano livelli di emoglobina da normali a quasi normali all’ultima visita, inclusi valori di emoglobina totale da 11,5 a 13,2 g/dl e di emoglobina fetale dal 31,3% al 48,0%. I dati di editing allelico del midollo osseo raccolti da un paziente con sei mesi di follow-up e da un paziente con 12 mesi di follow-up dopo l’infusione di CTX001 hanno dimostrato un effetto duraturo. I dati di sicurezza di tutti e tre i pazienti sono stati generalmente coerenti con un trapianto autologo di cellule staminali e con un condizionamento mieloablativo. Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi ritenuti correlati a CTX001 e la maggior parte degli eventi avversi non gravi è stata considerata di entità da lieve a moderata.

CTX001

CTX001 è una terapia genetica sperimentale autologa, ex vivo, condotta con la tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9 in corso di valutazione per pazienti affetti da talassemia trasfusione- dipendente (TDT) o anemia falciforme (SCD) grave, nell’ambito della quale le cellule staminali ematopoietiche di un paziente vengono modificate per produrre livelli elevati di emoglobina fetale (HbF; emoglobina F) nei globuli rossi. L’HbF è una forma di emoglobina trasportante ossigeno naturalmente presente alla nascita, per poi passare alla forma tipica dell’adulto. L’aumento dell’HbF da parte di CTX001 ha il potenziale per alleviare i requisiti trasfusionali nei pazienti con TDT e ridurre le crisi falciformi dolorose e debilitanti nei pazienti con SCD.

Sulla base dei progressi compiuti in questo programma finora, CTX001 ha ottenuto dalla US Food and Drug Administration (FDA) le designazioni di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT, Regenerative Medicine Advanced Therapy), Fast Track, Farmaco Orfano e Malattia Pediatrica Rara sia per la TDT sia per la SCD. CTX001 ha anche ottenuto la designazione di Farmaco Orfano dalla Commissione europea per la TDT e la SCD, nonché la designazione di farmaco prioritario (PRIME) dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per la SCD.

CTX001 è stato sviluppato nell’ambito di un accordo di co-sviluppo e co-commercializzazione tra CRISPR Therapeutics e Vertex. Tra gli approcci di editing genetico studiati/valutati per la TDT e la SCD, CTX001 è quello nella fase più avanzata di sviluppo clinico.