Cancro, Alberto Mantovani (Humanitas): "Come curarlo con l'immunoterapia"

Di Maria Carla Rota

Con 500 morti e 1.000 nuovi casi ogni giorno solo in Italia il cancro continua a fare paura. Una malattia che sta però diventando sempre più curabile grazie ai progressi della ricerca: degli attuali 3 milioni di pazienti in Italia, circa il 60% sopravvive a 5 anni dalla diagnosi. Uno scenario in cui, accanto agli approcci di cura tradizionali come chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapie mirate, si fa sempre più strada l’immunoterapia, che sta cambiando - e sempre più cambierà - la storia naturale di molti tipi di tumore, coronando così il sogno dei padri della medicina di sconfiggere il cancro utilizzando le nostre difese naturali.

A spiegare in un’intervista ad Affaritaliani.it le ultime frontiere di cura è Alberto Mantovani, direttore scientifico di Humanitas e docente di Humanitas University, autore del libro “Bersaglio mobile” (Ed. Mondadori), in cui racconta il complesso mondo del cancro e le varie fasi della lotta della ricerca e della medicina per debellarlo. 

Professor Mantovani, qual è l'essenza del cancro, che lei definisce un "bersaglio mobile", e in che modo i progressi della scienza hanno modificato la visione di questa malattia?

“Negli ultimi 10-15 anni c’è stato un grande cambiamento di paradigma, che ha modificato la visione ancora prevalente all’inizio del Nuovo Millennio, quando ci si concentrava esclusivamente sulla cellula tumorale, che è geneticamente instabile. Proprio questo aspetto, da cui deriva la definizione di “bersaglio mobile”, è uno dei motivi per cui abbiamo avuto meno successo nelle cure di quanto potessimo sperare, perché il tumore si trasforma per resistere alle terapie. Con il nuovo paradigma, sostenuto da tanti immunologi tra cui il sottoscritto, ci si concentra invece anche sul microambiente in cui si sviluppa la malattia, che è altrettanto importante rispetto alla cellula tumorale stessa. Una nicchia ecologica che comprende le difese immunitarie. Quando una persona si ammala di cancro, significa che sono successe due cose all’interno del suo corpo: una parte di queste difese è passata al nemico e si comporta come dei “poliziotti corrotti”, mentre un’altra parte delle nostre difese si è addormentata o è frenata. Sono proprio questi “poliziotti corrotti”, ovvero i macrofagi, cellule a cui ho dedicato tutta la mia vita di studioso, a cooperare con le cellule tumorali per somministrare il sonnifero alle cellule T, i poliziotti buoni”.  

Alberto Mantovani (Direttore scientifico Humanitas)

Questo cambiamento di visione ha portato allo sviluppo di nuovi approcci di cura, basati sull'immunologia. In che cosa consistono?

"La ricerca si sta concentrando sullo sviluppo di nuove terapie in grado di togliere i “freni”, in linguaggio scientifico checkpoints, alle cellule del sistema immunitario che si sono addormentate. Queste terapie  hanno cambiato radicalmente lo scenario della lotta contro il cancro affiancandosi alle armi tradizionali, come la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e le terapie mirate, che di quest’ultima sono lo sviluppo più evoluto”.  

Come agiscono le nuove terapie?

“Abbiamo a disposizione diverse armi immunologiche contro il cancro. Innanzitutto, ci sono le terapie con gli anticorpi, che vanno a colpire le cellule tumorali come un fucile. Queste cure sono già state sperimentate nei casi di cancro al colon, al polmone, alla mammella e nei linfomi. Poi si sta lavorando per togliere i freni alle cellule del sistema immunitario, sempre grazie agli anticorpi: nel caso di due freni, CTLA-4 e PD-1, l’efficacia è stata dimostrata, con conseguente approvazione clinica. La terza strada, percorsa per ora soprattutto nei casi di leucemie e linfomi, prevede di rieducare e re-infondere nei pazienti le cellule del sistema immunitario. In queste ultime due tipologie di cura l’obiettivo è fare in modo di riattivare nel nostro corpo quei meccanismi del sistema immunitario che nell’individuo sano sono in atto tutti i giorni e che riescono a identificare ed eliminare le cellule a rischio di diventare tumorali”.

In quali casi si sono rivelate più efficaci?

“Il primo tumore in cui si è riusciti a riattivare il sistema immunitario in modo efficace è il melanoma in stadio avanzato, che è sempre più diffuso e per il quale non avevamo nessuna strategia curativa. Adesso tra il 20 e il 40% dei pazienti vengono guariti con strategie immunologiche, percentuale, quest’ultima, che diventerà più certa tra qualche anno. Queste terapie sono state approvate e hanno avuto un impatto importante anche sui tumori del polmone, del colon, anche se non in tutti i casi, del tratto uroteliale, ovvero rene e vescica,  e sui linfomi. Ci sono solo tre tumori che finora non ne hanno beneficiato: mammella, ovaio e pancreas, che sono grandi sfide aperte”.

In che fase del progresso siamo e quali sono le speranze per il futuro?

“Questa è la nuova frontiera della lotta contro il cancro e abbiamo appena cominciato a muovere i primi passi. La prima approvazione per uso clinico negli Stati Uniti è di 7 anni fa, quindi recentissima: era il 2011 quando vennero pubblicati i primi dati sul melanoma avanzato. Ma stiamo avendo risultati importanti. Per esempio, sempre negli Stati Uniti, alla fine 2017 è stata per la prima volta approvata una terapia diretta contro uno dei freni del sistema immunitario, PD-1, in modo agnostico rispetto al tipo istologico. Di solito, infatti, le terapie sono sempre approvate sulla base della tipologia di tumore, per esempio cancro della mammella con relativi sottotipi. In questo caso invece la terapia è stata approvata per tutti i tumori con un certo tipo di instabilità genetica. L’immunologia si è accoppiata con  la genomica del cancro. Dobbiamo essere onesti, però, e dire che siamo insoddisfatti. Di tutti i pazienti che in questo momento sono eligibili a essere trattati con queste strategie ne trae beneficio, mediamente, solo un quarto o un quinto. Il bicchiere è ancora tutto da riempire”.

Quali le nuove frontiere da esplorare?

“Le sfide aperte sono numerose. Innanzitutto bisogna capire perché un paziente risponde alle terapie e un altro no, aspetto importante da chiarire anche dal punto di vista della sostenibilità economica, oltre che dal punto di vista umano. Poi si cercherà di scoprire altri freni del sistema immunitario, oltre ai già citati PD-1 e CTLA-4, in modo tale che altri pazienti ne avranno beneficio. Noi stessi, come Humanitas, abbiamo pubblicato sulla rivista scientifica Nature la scoperta di un nuovo freno dell’immunità molto specifico. Bisognerà capire anche come combinare in modo intelligente e razionale le terapie immunologiche con quelle classiche, che in generale non saranno sostituite. Un’altra frontiera da esplorare è quella delle terapie cellulari. Le cellule del paziente vengono ingegnerizzate, rieducate, armate e re-infuse nel corpo. Di recente la strategia CAR-T ha dato risultato molto importanti nella leucemia linfatica acuta del bambino e anche dell’adulto. Siamo solo all’inizio di un percorso”.

Questo libro è anche un messaggio contro le fake news sulle cure alternative al cancro, che tra l’altro fanno leva proprio sul sistema immunitario come arma per sconfiggere il cancro.

“Il libro cerca di immunizzare, fornendo informazioni corrette e verificate, contro queste notizie false, che periodicamente si diffondono. Penso al siero Bonifacio o ai casi Di Bella e Hamer. Abbiamo avuto tanti episodi di cronaca relativi a persone che avevano grandissime probabilità di guarire e che non ce l’hanno fatta, perché si sono affidate a questi personaggi. Il prezzo di queste false speranze lo pagano i pazienti, verso i quali dobbiamo avere grande rispetto come verso le loro famiglie, perché attraversano sofferenza straordinarie. Nessun rispetto, invece, nei confronti di chi propaganda cose false: citano il sistema immunitario ed è ovvio, perché piace a tutti che ci sia qualcosa al nostro interno che possa combattere il cancro. Cosa che è vera, ma ci sono voluti quasi 100 anni di studi, fatiche, verifiche e anche fallimenti perché questo sogno si realizzasse, come sognavano i padri della medicina”.