Il Professore Fabrizio Stocchi, Neurologo, è un esperto a livello mondiale su morbo di Parkinson e parkinsonismi. Dirige il Centro di Ricerca sul Parkinson e sui Disturbi Motori presso l’IRCCS San Raffaele, Roma, all’avanguardia negli studi e nelle applicazioni cliniche delle ultime scoperte.
Tra le patologie neurodegenerative, aumentano i casi di morbo di Parkinson, che colpisce il sistema nervoso centrale: chi ne soffre?
“Innanzitutto va detto che la malattia di Parkinson è molto diffusa. Colpisce 1 soggetto su 100 al di sopra dei 60 anni e 3 su 1000 per quanto riguarda la popolazione in generale. Si stima che in Italia ci siano circa 200.000 soggetti che soffrono di questa patologia, o quantomeno di parkinsonismi. L’aspetto importante è che 1 soggetto su 4 ha un esordio al di sotto dei 50 anni e ci sono moltissimi casi di insorgenza tra i 30 e 40 anni. E non tutti sono di natura genetica. Ad oggi sappiamo che circa un 20 per cento dei casi ha una caratterizzazione genetica, il restante 80 per cento resta sporadico. Di questo 80 per cento molti pazienti sono giovani. E’ una malattia molto diffusa nella fascia di età altamente produttiva.”
Tra i 30 e 60 anni di età, secondo le statistiche, quanti casi diagnosticati e quanti no?
“Noi sappiamo che in Italia, in generale, si stima che circa l’8-10 per cento dei casi non vengano diagnosticati. Ma riteniamo anche che essi siano più spostati verso la fascia senile o molto senile poiché, a volte, si possono scambiare i sintomi iniziali, o comunque quelli più caratteristici della malattia di Parkinson, con un invecchiamento particolarmente aggressivo. Invece, tra i giovani la diagnosi viene fatta sostanzialmente in tutti i pazienti. Il problema è il fatto che ci possono essere notevoli ritardi nella diagnosi. Un interrogativo che ci stiamo ponendo perchè, effettivamente, in media, la diagnosi di Parkinson è stilata 18-24 mesi dopo i primi sintomi della malattia, il che determina un ritardo nell’inizio della terapia. Il ritardo nella diagnosi è ancora più evidente nei soggetti che non hanno tremore tra i sintomi più importanti, e sono circa il 27 per cento. Inoltre, si tratta di giovani per l’appunto, ai quali la diagnosi viene ritardata poiché dai medici di base, ma va detto anche da neurologi, non viene individuato il morbo di Parkinson come possibile causa dei sintomi riferiti. Proprio per questo tre anni fa, su mia iniziativa, la società scientifica Lega Italiana per la lotta contro la malattia di Parkinson, le Sindromi Extrapiramidali e le Demenze (LIMPE) ha promosso una Campagna di conoscenza sulla malattia, fissando una giornata nazionale – che cade l’ultimo sabato di novembre – in cui si cerca di aprire alla società la conoscenza della malattia stessa, in modo da far sì che anche i sintomi iniziali possano essere individuati: conoscere meglio la malattia per curarla meglio.
Nell’opinione generale spesso si confonde la malattia di Parkison con l’Alzheimer, e molti altri pensano esclusivamente all’anziano che trema. Pochi sanno che nei giovani la malattia si manifesta con cinesia (lentezza dei movimenti e rigidità muscolare), che poi porta alla disabilità. Per quanto riguarda i sintomi non motori, nella diagnosi pre-motoria si presta particolare attenzione a sintomi come la perdita dell’olfatto, la depressione, la stipsi, l’agitazione durante il sonno notturno, tutti indizi ‘precoci’, anche se non hanno una ‘specificità’, in quanto si possono trovare nella popolazione in generale. Stiamo cercando di correlare questi sintomi a biomarkers ‘affidabili’ in modo da anticipare la diagnosi nella fase pre-motoria, sapendo che questa fase prodromica (manifestazione morbosa, senza carattere specifico, che precede l’insorgenza dei sintomi caratteristici di una malattia) dura circa sette anni. Dunque, l’obiettivo è una diagnosi ‘precoce’ di modo che il cervello è ancora in grado di compensare i sintomi motori, e mantenere il paziente nella fase pre-motoria.”
In confronto all’Alzheimer (AD), se si interviene precocemente nel Parkinson si può solo rallentare il progresso della malattia, o fornire un significativo aiuto terapeutico?
“Quello che sappiamo è che quando compaiono i sintomi motori il soggetto ha già perso 50-70 per cento delle cellule dopaminergiche, ossia si trova in una fase abbastanza avanzata della malattia. Si potrebbe fare qualcosa per mantenere questo ‘pool’ cellulare stabilizzando la malattia a livello di sintomi molto lievi. Se si potesse intervenire precocemente il paziente potrebbe non accusare sintomi motori.”
Che cosa possiamo fare?
“Sappiano che ci sono approcci non farmacologici in grado di rallentare il decorso: la fisioterapia e l’esercizio fisico. Dal punto di vista farmacologico abbiamo l’unico studio positivo mondiale, ADAGIO Study, su 1200 pazienti arruolati tra Usa ed Europa (tra tutti quelli compiuti con diverse molecole negli ultimi vent’anni sulla neuroprotezione), che dimostra l’azione della rasagilina nel rallentare il decorso di malattia. Il limite dello studio è che abbiamo testato due dosi: 1 o 2 milligrammi, di cui la somministrazione di 1 milligrammo è positiva nello studio, l’altra no. In seguito a questi risultati, risalente a due anni fa, si è capito che, tra le diverse spiegazioni, quando si usa una molecola protettiva non è detto che tutte le dosi funzionino.
E’ importante anche la ricerca sulle dosi: è possibile che 1 milligrammo sia ben tollerato dall’organismo ed esplichi un’azione positiva, invece una dose superiore no. Dall’analisi sulla somministrazione di 2 milligrammi, considerando esclusivamente quei pazienti che avevano una gravità di malattia superiore rispetto agli altri, tutti gli endpoints dello studio diventano positivi. Il che significa che gli strumenti che abbiamo utilizzato per i pazienti con forme lievi di malattia non erano così sensibili, ed è possibile che i 2 milligrammi abbiamo un effetto sintomatico maggiore che possa avere mascherato il risultato del rallentamento della malattia. Nonostante le spiegazioni abbastanza chiare dell’andamento statistico, Federal Drugs Administration (FDA) ha classificato lo studio come risultato ‘dubbio’ per cui non c’è un’indicazione di questa molecola, ma comunque sia lo studio è servito ed il disegno di studio è stato approvato da FDA per eventuali molecole che si vogliano testare nel rallentamento del decorso di malattia. Inoltre, esso ha chiarito il fatto che, comunque sia, questa non sembra più una meta irraggiungibile, poiché una molecola ce l’ha fatta ed è possibile che si possa continuare sulla strada per dimostrare qualcosa di più.
Sperimentazione interrotta?
“FDA ha detto chiaramente che se si fosse ripetuto un altro studio ADAGIO con 1 milligrammo ed il risultato fosse stato confermato la molecola sarebbe stata approvata. Il fatto è che la rasagilina è abbastanza avanti nella sua vita, uno studio come ADAGIO costa 70 milioni di dollari per cui le azienda non hanno interesse, in scadenza del brevetto, a finanziare un altro studio di quattro anni, considerando che la molecola è in commercio per uso sintomatico, dunque chi vuole la usa comunque.”
Quali sono i nuovi approcci sul Parkinson?
“Sono in corso nuovi studi sempre con l’obiettivo di rallentare o bloccare la malattia. Alcuni anche su molecole ‘vecchie’, come il principio attivo isradipina anti-ipertensivo, calcio-antagonista, oppure vari fattori di accrescimento. Ci sono molti ingredienti ‘in pentola’ per la neuroprotezione. Fermo restando che sono studi molto costosi per cui se c’è una buona compartecipazione governativa si riesce a procedere, diversamente un’azienda deve avere in mano elementi molto convincenti per investire.
Per quanto riguarda l’aspetto sintomatico, la malattia di Parkinson è uno dei maggiori traguardi raggiunti dalla Neurologia, tenendo presente che, esclusa l’epilessia, sono molto poche le patologie su cui c’è una cura. Sulla terapia siamo piuttosto avanti. Ci sono però delle problematiche importanti. Diciamo che possiamo dare una buona qualità della vita ai nostri pazienti per quindici-venti anni. Se si inizia una terapia nei primi quattro anni dall’esordio si riesce ad aver un buon controllo per quindici-venti anni. Dipende molto da cosa succede ‘dopo’, da quello che è il decorso stesso della malattia. Talvolta intervengono cambiamenti nella malattia, ad esempio il disturbo cognitivo che va ad influenzare anche la terapia, poichè alcuni farmaci non si possono più utilizzare. I disturbi psicotici, tutti gli effetti collaterali psichiatrici, le cadute, i disturbi posturali, di equilibrio, sono problemi importanti che possono intervenire nel decorso della malattia. Se siamo fortunati un paziente ‘giovane’, che inizia la malattia a 50 anni, arriva a 70 anni in condizioni accettabili per qualità di vita. Senza terapia un paziente parkinsoniano vive in media dodici anni in condizioni molto gravi. In passato la malattia di Parkinson portava a morte, oggi la terapia fa sì che non esiste più uno ‘spam’ di vita, esiste una qualità della vita. E’ impossibile che un paziente parkinsoniano giovane non sia diagnosticato perchè i sintomi diventano talmente ‘importanti’ nell’arco di cinque-sei anni e non possono essere mascherati.
Al momento attuale la Levodopa (L-DOPA) resta il farmaco cardinale. Ce ne sono altri che sostituiscono o affiancano la L-DOPA nelle fasi iniziali della malattia, poiché su lungo termine essa porta a disturbi motori on-off, fluttuazioni dal punto di vista motorio (quando il paziente durante la giornata alterna momenti di discreta mobilità ad altri di blocco, accompagnati da sintomi non motori: dolore, ansia, panico, sudorazione), o discinesie (movimenti involontari). La ricerca ha lavorato molto in questi anni su farmaci che potessero in parte sostituire la L-DOPA. Adesso sono stati rivalutati gli inibitori delle monoamino ossidasi MAO (enzima del cervello che distrugge la dopamina), rasagilina e selegilina, per arrivare a diminuire i dosaggi di L-DOPA.
Il prossimo futuro è una L-DOPA molto più stabile e lunga, ora una compressa dura 2 ore e mezza/massimo 3, un paziente prende 6 pastiglie al dì, ed ogni volta rischiando l’off (il blocco, quando finisce l’effetto del farmaco e la successiva dose non è ancora disponibile). La molecola già presentata alla FDA, IPX066, è una L-DOPA che dura quasi sei ore. Negli Usa sarà sul mercato entro il 2013 ed in Europa approvata entro il 2014. A breve, una molecola che nasce in Italia safinamide, inibitore delle MAO-B, ma con altri effetti su glutammato ed i canali del Calcio in grado di migliorare anche la componente discinetica, oltre ad un effetto sulla motricità (funzione motoria) superiore agli altri. Studiata a lungo ed in maniera estesa, pronta per andare sul mercato, sempre entro il 2014.
Inoltre, molecole che stiamo studiando al San Raffaele, per l’Italia, ed in altri centri nel mondo. Su una nuova molecola abbiamo appena finito la Fase 3, per cui se gli studi sono positivi, dovrebbe andare a breve a ‘filing’: agisce non su dopamina ma su altro meccanismo di azione, l’adenosina, bloccandola, resetta il sistema dei gangli della base, e quindi migliorano i sintomi. La molecola si chiama preladenant. Ce sono altre due nella scia, vipadenant, in Fase 2 avanzata, ed istradefillina, sempre bloccante di adenosina, però la meno efficace e che si sta riconsiderando. Preladenant è quella che sta avanti nella ‘corsa’ con adenosina.
Poi studiamo molecole per migliorare discinesie, una in particolare agisce su glutammato, AFQ056, bloccante del glutammato: è finita la sperimentazione in Fase 2 B, funziona e speriamo di arrivare a Fase 3.
Si sta esplorando una molecola nicotinergica (cosiddetta in quanto agisce sulla nicotina). Interessante dei bloccanti dell’adenosina è il fatto che hanno un’azione simile a quella della nicotina, e sappiamo che la nicotina ha un effetto protettivo nella malattia di Parkinson. Quindi si spera che queste molecole abbiamo anche un effetto di protezione.
I fumatori sono protetti dalla nicotina così come l’uso di caffè ha una simile azione, sono considerati protettori naturali, con dati scientifici molto ‘robusti’ a sostegno. Da questa premessa ecco perchè si è andati a vedere ‘come’ il fumo di sigaretta potrebbe essere protettivo. Si è pensato, appunto, a questo effetto della nicotina sui recettori dell’adenosina.
Dal punto di vista scientifico, l’aspetto più intrigante è la Terapia genica, che è già stata provata sull’uomo in due studi di Fase 2, conclusi, utilizzando un vettore virale, che è un derivato sostanzialmente dell’adenovirus (il virus dell’AIDS per intenderci), che è un ottimo ‘carrier’ della trascrizione genetica che si vuole fare all’interno della cellula, iniettato all’interno del cervello, nelle cellule che vogliamo modificare, esso si lega al DNA, modifica, e riproduce la molecola che necessita, potendo andar a migliorare o il sistema dei gangli della base o funzionare come fattori di accrescimento. Esistono due studi, uno positivo l’altro no, ma entrambi riusciti dal punto della safety e sicuramente si andrà avanti in questo tipo di approccio. Un altro ancora, molto interessante, anche se in fase ancora molto precoce, è l’infusione intracerebrale di un derivato del fattore neurotrofico delle cellulle derivate della linea gliale (GDNF), che potrebbe funzionare sia per migliorare, perchè potrebbe rigenerare una componente cellulare, sia come protezione.”
A che punto siete in questi studi?
“Su GDNF abbiamo presentato un protocollo di Fase 2, qualora approvato si dovrebbe cominciare entro l’anno.
Per quanto riguarda le tecniche chirurgiche, ormai non possono più essere considerate una novità. La chirurgia nel Parkinson si fa dal 1997, sono state affinate le tecniche, ci sono altre aziende che sono entrate con stimolatori più duraturi dal punto di vista della durata della batteria con elettrodi più fini. Tra l’altro, mi parlavano di un elettrodo che è fatto con materiale elastico che può esser inserito nel cervello e poi evitare il problema dello ‘stiramento’. Dunque, tecniche più sofisticate, ma dal punto di vista del miglioramento clinico e dal punto di vista di quello che si può ottenere dalla cosiddetta stimolazione cerebrale profonda (ADBS) sappiamo tutto e conosciamo vantaggi e limiti. Nel senso che più di questo non si può ottenere. Infine, l’ADBS è una terapia sintomatica che migliora soprattutto alcuni sintomi, tra cui i movimenti involontari, e per questo da utilizzare nei pazienti avanzati, nei pazienti piuttosto gravi, ma non può dare nulla né dal punto di vista di rallentare il decorso né da quello di come migliorare la situazione biologica della malattia.
Inoltre, ci sono novità comunque interessanti perchè migliorano farmaci esistenti. Per esempio noi utilizziamo per migliorare la L-DOPA gli inibitori delle catecol-o-metil transferasi (COMPT, sono enzimi che vanno a metabolizzare le ammine) perchè bloccano questo enzima periferico e danno più L-DOPA disponibile. Ce ne sono già due sul mercato, ma in realtà uno, perchè l’altro è ematotossico, che è l’entacapone. Adesso andiamo a sperimentarne uno completamente nuovo, che ha il vantaggio che si somministra una volta al giorno, ha inibitore COMPT superiore a entacapone e forse migliore tollerabilità. Quindi diciamo che non novità dal punto di vista della strategia terapeutica, perchè verrà comunque utilizzato insieme alla L-DOPA per migliorare la sua biodisponibilità, però è un miglioramento dal punto di vista della terapia. E’ un po’ quello che è successo coi dopaminoagonisti, che ci sono dagli Anni Ottanta, però ne sono usciti di nuovi, poi hanno fatto il once-a-day, in seguito il cerotto: non cambia il concetto terapeutico, però migliora la terapia. Queste sono le conoscenze su cui si lavora anche cercando di migliorare la terapia stessa, fermo restando che, chiaramente, con le nuove regolamentazioni EMA e FDA gli investimenti sul campo sono sempre più mirati. Oggi per l’approvazione di un farmaco bisogna dimostrare comunque una superiorità, un vantaggio, rispetto ad un farmaco già esistente, e molto spesso deve essere anche una superiorità dal punto di vista clinico e non solo della safety. Quindi questo aspetto limita un po’ gli investimenti: in primo luogo sviluppare una molecola costa un’enormità, in secondo se non si hanno buone prospettive dal punto di vista dell’ ‘approval’ molte molecole vengono abbandonate. Magari ci sono delle molecole interessanti che non vengono portate avanti, poiché si pensa che non possano avere vantaggi reali.
Ci sono molte novità nel campo della fisioterapia. Abbiamo a parte nuovi programmi specifici per il Parkinson dedicati ai pazienti, quindi studiati anche dal punto di vista fisiopatologico con macchinari apposta e che è stato dimostrato che migliorano i pazienti stessi. La robotica sta entrando in maniera abbastanza prepotente in questo quadro.”
Dove in Italia?
“Al San Raffaele eseguiamo tutte le tecniche più aggiornate, compresa la robotica.
Al Nord?
“A Milano, al San Raffaele. Invece a Pavia, sulla la parte riabilitativa, molto bravi sono i colleghi della Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino.”
Oltre alla terapia farmacologica?
“Stiamo testando, per esempio, la stimolazione magnetica, sia con microstimolatori portatili sia con quelli più grandi. Ultimamente hanno tirato fuori la stimolazione plantare con un macchinario chiamato Gondola, che stimola la parte plantare del piede, che dicono porti un miglioramento. Siccome io ho un approccio scientifico su tutto ho detto ‘bene, vediamo se effettivamente… ‘. Da metà marzo conduciamo uno studio in doppio cieco controllato prima di dire se funziona o no. Il mio metodo di lavoro è questo: nessuna preclusione, tutto quello che è innovazione, tutto quello che può migliorare la qualità della vita del paziente ben venga, ma deve essere testato dal punto di vista clinico-scientifico ed in maniera estremamente rigorosa.”
Range di età dei pazienti?
“Per il momento prenderemo pazienti che sono fluttuanti on-off, così da studiarli nella fase di off per verificare se questa stimolazione possa migliorare la fase off, a prescindere dall’età. L’importante è che il paziente stia bene dal punto di vista cognitivo, che possa partecipare allo studio, che sia collaborativo. Si tratta di uno studio controllato contro placebo, perchè questa macchina ha la possibilità di fare la stimolazione cosiddetta placebo. Un altro studio, sulla stimolazione magnetica, è stato avviato a fine marzo. Certamente nessuno dei due approcci sostituisce la terapia farmacologica, però entrambi potrebbero aiutare, ripeto, a migliorare la qualità della vita del paziente, per esempio migliorando il freezing (blocco motorio improvviso ed imprevedibile), oppure migliorando l’equilibrio, oppure migliorando la deambulazione, o alcuni aspetti non motori. Sono tutti approcci che noi andiamo ad esplorare.”
Studi sui biomarkers?
Uno, molto grosso, adesso in corso, tra l’altro finanziato da Michael J.Fox Fondation, esplorativo in generale sui biomarkers. Noi stiamo facendo due studi importanti, co-finanziati dal Ministero della Salute e dall’Inail. Uno sul rischio lavorativo: quali lavori sono più rischiosi per quanto riguarda il Parkinson. L’altro per quanto riguarda i rischi ambientali (possibilità neurotossine dell’ambiente dove si vive). Un altro ancora sui possibili biomarkers da ricercare sui parenti dei pazienti affetti, raccogliamo tra l’altro campioni biologici (saliva) per un eventuale studio su biomarker nel DNA. Ancora: un grosso studio è valutare il rischio nella familiarità, ovvero quanto è importante la presenza di un soggetto affetto all’interno della famiglia, quanto aumenta il rischio dei familiari nel contrarre la malattia, e questo perchè ancora non si sa.”
Se c’è componente familiare esistono utili comportamenti preventivi?
“Se c’è aspetto genetico, comportamenti preventivi servono a poco. Però va detta una cosa importante: i portatori di gene non è detto che sviluppino la malattia. Il gene di per sé non è elemento fondamentale per contrarre la malattia.”
Causa scatenante?
“Potrebbe essere il contatto con un aspetto ambientale.”
Dal punto di vista ambientale avete qualche ipotesi?
“Non ancora. Tranne una, piuttosto interessante, che è stata avanzata dal collega, col quale lavoro moltissimo, Sten Prusener del Mount Sinai di New York, scopritore del prione (i prioni sono particelle proteiche infettive; malattie associate a prioni note sono indicate generalmente come encefalopatie spongiformi, a causa di una caratteristica comune delle malattie: la formazione di ‘buchi’ nella materia cerebrale), insieme a Warren Olanov. Secondo questa ipotesi, anche il Parkinson potrebbe essere una malattia prionica, con un prione chiaramente diverso rispetto alla Creutzfeldt–Jakob, ma sempre un agente infettante proteico potrebbe scatenare la malattia.”
Su quali basi questa ipotesi?
“Dietro c’è una teoria importante su cellule trapiantate nei pazienti che avevano ricevuto impianto di cellule fetali, che a loro volta si sono ammalate e hanno sviluppato corpi di Levy. Quindi ci deve esser una molecola, un agente, qualcosa che colpisce anche le cellule ospiti. Un agente che sembrerebbe entrare da fuori, o dall’intestino o dal naso, perchè appunto la perdita dell’olfatto come primo sintomo, la presenza dei corpi di Levy nell’intestino dei pazienti, lo lasciano pensare. Inoltre, nel topo si può ritrasmettere la malattia trapiantando una parte di cellule cerebrali, e poi anche come la malattia stessa si comporta fa ipotizzare che potrebbe essere una teoria valida indagare su agenti infettanti ambientali.”
Uno studio che porterete avanti insieme?
“Per ora sono studi sugli animali, perchè occoore scoprire se prione è o non è agente infettante, poi ci si lavora. Si consideri che il prione Creutzfeldt–Jakob si conosce da quindici anni, ma non è che si possa fare qualcosa contro il morbo.”
Per fare parte di gruppi di volontari?
“Basta contattare noi, siamo aperti a qualsiasi tipo di richesta. Per preladenant abbiamo inserito pazienti ‘de novo’ e casi avanzati. Per la robotica abbiamo cominciato con pazienti con frizing, poi faremo prove sui ‘fluttuanti’, sui casi di discinesie. Siccome i vari trials hanno diversi target, c’è posto per tutti nei diversi tipi di studi. Ad oggi non mi sento di dire che cerchiamo pazienti con determinate caratteristiche. Tutti possono essere eleggibili per diversi tipi di studio. Noi facciamo la diagnosi se non l’hanno già, se arrivano con diagnosi accertiamo se davvero soffrono di Parkinson o parkinsonismi. E poi decidiamo se possono essere eleggibili per i nostri studi.”
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