Lo studio del Tigem di Pozzuoli individua in Tbk1 e Ulk1 nuovi bersagli farmacologici per controllare il sistema di pulizia e riciclo delle cellule
Una scoperta targata Telethon chiarisce un nuovo meccanismo che regola Tfeb, proteina centrale nel sistema di pulizia e riciclo delle cellule, aprendo nuove possibilità per lo sviluppo di terapie contro diverse malattie, comprese alcune forme di tumore.
Lo studio, pubblicato su Nature e coordinato da Gennaro Napolitano dell’Istituto Telethon di genetica e medicina – Tigem di Pozzuoli, si concentra su una delle proteine più studiate nel campo delle patologie metaboliche. Tfeb controlla infatti l’attività dei lisosomi, strutture cellulari fondamentali per lo smaltimento e il riciclo dei materiali di scarto.
Quando questo sistema non funziona correttamente, nelle cellule possono accumularsi sostanze tossiche che contribuiscono allo sviluppo di diverse patologie, comprese numerose malattie genetiche rare. Per questo Tfeb è considerata da tempo un bersaglio terapeutico particolarmente interessante. Finora, tuttavia, è risultato difficile sviluppare farmaci capaci di intervenire direttamente sulla proteina.
La novità emersa dallo studio riguarda l’individuazione di un nuovo meccanismo in grado di controllarne l’attività, consentendo potenzialmente di agire su altre molecole più facilmente raggiungibili dai farmaci. Il lavoro è stato finanziato principalmente dalla Fondazione Telethon e dalla Fondazione Airc per la ricerca sul cancro.
La ricerca si inserisce in un filone avviato al Tigem grazie al lavoro di Andrea Ballabio, già direttore dell’istituto, che nel 2009 aveva identificato Tfeb come regolatore chiave della funzione lisosomiale. Da allora l’interesse scientifico per questa proteina è cresciuto fortemente: dalle poche decine di pubblicazioni precedenti al 2009 si è arrivati a circa 3.000 studi, oltre il 90% dei quali pubblicati nell’ultimo decennio.
Tfeb viene oggi considerata uno dei bersagli terapeutici più promettenti per numerose condizioni, dalle patologie lisosomiali alle malattie neurodegenerative come il Parkinson, fino ad alcuni tumori. Non esistono però ancora farmaci approvati capaci di attivarla in modo selettivo, motivo per cui l’identificazione di nuovi regolatori della sua attività rappresenta uno degli obiettivi principali della ricerca.
Gli scienziati hanno scoperto che, quando i lisosomi sono sottoposti a stress, vengono attivati due enzimi, Tbk1 e Ulk1. Questi funzionano come interruttori molecolari e avviano una serie di eventi che portano all’attivazione di Tfeb e dei programmi cellulari coinvolti nel riciclo e nella pulizia della cellula.
“Sapevamo già che Tfeb svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare le cellule ad adattarsi allo stress e a mantenere efficiente il loro sistema di riciclo” afferma Alessandra Esposito, prima autrice dello studio. “Quello che ancora non conoscevamo era il meccanismo che permette alle cellule di percepire il danno ai lisosomi e trasformarlo in una catena di segnalazione capace di attivare Tfeb”.
La ricerca ha inoltre mostrato che il nuovo meccanismo è coinvolto nel linfoma follicolare, una forma di tumore del sangue nella quale un’attivazione anomala di Tfeb può favorire la crescita delle cellule tumorali. Le possibili applicazioni, tuttavia, non riguardano soltanto l’oncologia. Da tempo gli scienziati studiano infatti la possibilità di aumentare l’attività di Tfeb per intervenire sulle malattie genetiche rare provocate da alterazioni della funzione lisosomiale e su altre patologie caratterizzate dall’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule.
“Invece di agire direttamente su Tfeb, abbiamo identificato molecole che ne controllano l’attivazione” spiega Esposito. “Identificando Tbk1 e Ulk1 come regolatori chiave di Tfeb, lo studio amplia le possibilità di sviluppare approcci terapeutici innovativi. Questa scoperta apre nuove opportunità per modulare l’attività di Tfeb. Poiché questo meccanismo agisce a monte della proteina, potrebbe essere sfruttato non solo in alcuni tumori, ma anche in molte altre malattie in cui migliorare la funzione dei lisosomi potrebbe avere effetti benefici” conclude Esposito. Secondo Fondazione Telethon, il lavoro rappresenta così un passo importante verso la possibilità di trasformare anni di ricerca sulla biologia dei lisosomi in nuove terapie per le malattie genetiche rare e per altre condizioni che oggi non dispongono di cure efficaci.