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Malattie rare
Iperossaluria primitiva: Alnylam riceve l'approvazione per lumasiran nell'UE

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), società leader nella terapia della RNAi, ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di OXLUMOTM (lumasiran), un agente terapeutico RNAi, per il trattamento dell'iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) in tutte le fasce d'età. L’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) è una malattia orfana ultra-rara (con un’incidenza approssimativamente di 1/100.000 nati vivi e una prevalenza di 1-3 per milione) causata da un difetto congenito del metabolismo tale da determinare un aumento della produzione epatica endogena di ossalato.

Essa è caratterizzata dalla sovrapproduzione epatica di ossalato che, combinandosi con il calcio, forma cristalli di ossalato di calcio insolubili che precipitano a livello del parenchima renale e del tratto urinario danneggiandoli. Quando la funzione renale diminuisce a causa della progressione della malattia, si riduce anche la capacità del rene di eliminare l'ossalato dal sangue, portando a livelli di ossalato nel plasma che superano la saturazione. Di conseguenza, cristalli insolubili di ossalato di calcio vengono depositati anche nei tessuti extrarenali, inclusi ossa, cuore, retina e cute/derma, determinando manifestazioni diverse tra cui compromissione della funzionalità del midollo osseo, fratture, aritmie, miocardite, atrofia ottica e neuropatie.

Questo devastante stato patologico multisistemico e multiorgano è noto come ossalosi sistemica. Di solito la diagnosi di ipersossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) avviene mediante l’analisi delle urine, che mostrano elevati livelli di ossalato di calcio. Se non diagnosticata per tempo, questa patologia può portare all’insufficienza renale, anche nei primi mesi di vita, e deteriorare le funzionalità dei reni in maniera definitiva, fino al quadro di nefropatia allo stadio terminale (ESRD), potenzialmente fatale, e a altre complicanze sistemiche.

Le attuali opzioni di trattamento sono molto limitate e comprendono terapie di supporto come l’iperidratazione , inibitori della cristallizzazione per ridurre l’accumulo dell’ossalato nei tessuti e la dialisi renale a regime intensivo. Il trattamento d’elezione è costituito dal trapianto combinato di fegato e rene, soprattutto nei bambini. Il trapianto renale, da solo, non è in grado di correggere il difetto metabolico, che ricorre dopo il trapianto. Sebbene una piccola minoranza di pazienti risponda alla terapia con vitamina B6, non esistono terapie farmacologiche approvate per la PH1.

Una svolta per il trattamento della PH1 in Europa è stata segnata dall’approvazione della Commissione Europea di OXLUMOTM (lumasiran), un agente terapeutico RNA Interference, per il trattamento dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 in tutte le fasce d’età, che viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e, successivamente, una volta al trimestre, a un dosaggio basato sul peso corporeo effettivo del paziente.

L’RNA Interference è un meccanismo di silenziamento genico che rappresenta, oggi, una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo dei farmaci. Frutto di una ricerca scientifica insignita del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2006 e accolta come “una delle grandi rivoluzioni scientifiche che si verificano una volta ogni decennio”, la sua scoperta ha segnato un punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di espressione o silenziamento dei geni nelle cellule e da essa si è sviluppata una nuova classe di medicinali, chiamati agenti terapeutici RNAi, che agiscono differentemente rispetto ai medicinali odierni. Si tratta di farmaci innovativi in grado di cambiare la storia naturale di alcune patologie ma, soprattutto, in grado di modificare, in meglio, il percorso terapeutico di pazienti affetti da malattie genetiche gravi, croniche e potenzialmente fatali, proprio come la PH1.

«L’iperossaluria primitiva di tipo 1 colpisce pazienti di tutte le età. È particolarmente devastante, però, quando i bambini nascono con questa condizione e sviluppano un'insufficienza renale già nei primi mesi di vita. I pazienti affetti da questa patologia sono soggetti a calcoli renali a causa della sovrapproduzione di ossalato e, in molti di essi, si assiste a un progressivo declino della funzione renale che può portare fino a malattia renale in fase terminale, potenzialmente fatale. Fino a poco tempo fa le uniche opzioni di trattamento disponibili erano il trapianto combinato di fegato e rene, in combinazione con la vitamina B6 che rallenta l'insufficienza renale in un numero limitato di pazienti sensibili – dichiara Sally-Anne Hulton, M.D., Consultant Paediatric Nephrologist, Birmingham Women's and Children's Hospital NHS Trust, UK –. Per la prima volta, lumasiran offre a chi tratta i bambini e gli adulti affetti da PH1 una nuova opzione terapeutica che consente di affrontare la causa di questa malattia alla radice e di prevenire la produzione di ossalato. I dati mostrano riduzioni significative e durature dell'ossalato urinario e plasmatico con un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante, che ci fa sperare di poter migliorare la cura di questi pazienti»

Lumasiran ha ottenuto la designazione di Medicine Prioritarie (PRIME) dall'EMA e la designazione di farmaco orfano nell'Unione Europea. L’EMA ha inoltre assegnato a lumasiran la valutazione accelerata, ovvero la procedura riservata ai farmaci ritenuti di grande interesse pubblico e innovativi dal punto di vista terapeutico, per rendere più rapidamente disponibili ai pazienti i nuovi trattamenti. Questa approvazione nell'Unione Europea segue il parere positivo del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) ottenuto lo scorso mese di ottobre. Alnylam ha presentato anche una domanda per nuovo farmaco (NDA) alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. La FDA ha concesso una revisione prioritaria per la NDA e ha fissato come data di avvio il prossimo 3 dicembre 2020, secondo il Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

Informazioni su OXLUMOTM (lumasiran)
OXLUMO (lumasiran) è un RNAi terapeutico che mira all'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) per il trattamento dell'iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) per ridurre i livelli di ossalato urinario nei pazienti pediatrici e adulti. HAO1 codifica la glicolata ossidasi (GO), un enzima a monte del difetto che causa la malattia nel PH1 e lumasiran funziona degradando l'RNA messaggero HAO1 e riducendo la sintesi del GO, riducendo la produzione epatica di ossalato - il metabolita tossico responsabile delle manifestazioni cliniche del PH1. Lumasiran utilizza la tecnologia del coniugato Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc, progettata per aumentare la potenza e la durata. Nello studio pivotal ILLUMINATE-A, lumasiran ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di ossalato urinario rispetto al placebo, con la maggior parte dei pazienti che raggiungono livelli normali o quasi-normali. Reazioni del sito di iniezione (PVR) sono state le più comuni reazioni avverse legate ai farmaci. Nello studio pediatrico di fase 3 di ILLUMINATE-B, lumasiran ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza coerente con quello osservato in ILLUMINATE-A. Lumasiran viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e successivamente una volta al trimestre, a una dose basata sul peso corporeo effettivo. Per i pazienti che pesano meno di 10 kg, il dosaggio continuo rimane mensile. OXLUMO deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Informazioni sull’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1)
La PH1 è una malattia ultra-rara in cui l’eccessiva produzione di ossalato provoca la deposizione di cristalli di ossalato di calcio nei reni e nel tratto urinario e può portare alla formazione di calcoli renali dolorosi e ricorrenti e nefrocalcinosi. Il danno renale è causato da una combinazione di tossicità tubulare da ossalato, deposito di ossalato di calcio nei reni e ostruzione urinaria da calcoli di ossalato di calcio. La compromissione della funzionalità renale aggrava la malattia poiché l’ossalato in eccesso non può più essere eliminato efficacemente, con conseguente accumulo e cristallizzazione nelle ossa, negli occhi, nella cute e nel cuore, provocando malattie gravi e anche la morte. Le attuali opzioni di trattamento sono molto limitate e comprendono la dialisi renale frequente o il trapianto d’organo combinato di fegato e rene, una procedura con elevata morbilità e limitata perché subordinata alla disponibilità degli organi. Sebbene una piccola minoranza di pazienti risponda alla terapia con vitamina B6, non esistono terapie farmaceutiche approvate per la PH1.

RNAi
La RNAi (interferenza dell’RNA) è un processo cellulare naturale che consiste nel silenziamento dei geni e rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo dei farmaci. La sua scoperta è stata accolta come “una delle grandi rivoluzioni scientifiche che si verificano una volta ogni decennio” e nel 2006 è stata premiata con il Nobel per la fisiologia e la medicina. Oggi è disponibile una nuova classe di farmaci, noti come agenti terapeutici per la RNAi, che sfrutta il processo biologico naturale della RNAi che avviene nelle nostre cellule. Gli RNA interferenti (siRNA) brevi, le molecole che mediano la RNAi e costituiscono la piattaforma degli agenti terapeutici per la RNAi di Alnylam, agiscono in maniera opposta rispetto ai farmaci odierni silenziando gli RNA messaggeri (mRNA), i precursori genetici, che codificano proteine che causano la malattia o del pathway della malattia prevenendone, in questo modo, la produzione. Si tratta di un approccio innovativo in grado di rivoluzionare la cura dei pazienti affetti da malattie genetiche e altre patologie.

 

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