Sclerosi Multipla: Novartis annuncia nuovi dati su siponimod per la SMSP

Novartis annuncia nuovi dati su Mayzent (siponimod) che dimostrano un effetto prolungato nel ritardare la progressione fino a cinque anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP)

Novartis ha annunciato oggi la pubblicazione di nuovi dati su Mayzent (siponimod) nel supplemento di aprile di Neurology, la rivista medica dell’American Academy of Neurology.

I dati si basano su evidenze cliniche esistenti, secondo cui siponimod ha dimostrato di rallentare la progressione della disabilità fisica e di fornire benefici cognitivi nelle persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP). Sebbene “il viaggio” della SM sia unico per ciascun paziente, 1 paziente con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) su 4 in trattamento andrà incontro a sviluppo di SMSP entro 10 anni dall’esordio della SMRR.

I dati di estensione in aperto a cinque anni dello studio EXPAND hanno valutato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di siponimod nei pazienti con SMSP che, entrando nella fase di estensione dello studio, hanno continuato il trattamento con siponimod (braccio siponimod) o sono passati da placebo a siponimod (braccio switch da placebo).

I pazienti nel braccio siponimod hanno avuto significativamente meno probabilità di manifestare una progressione della disabilità confermata (CDP, confirmed disability progression) sia a tre che a sei mesi (rispettivamente p = 0,0064 e p = 0,0048) rispetto al braccio switch da placebo, a sottolineare i vantaggi di un avvio precoce del trattamento1. Questi dati sono stati inclusi nel supplemento di aprile di Neurology, dopo la cancellazione del meeting annuale 2020 dell’American Academy of Neurology a causa della COVID-19.

“I dati continuano a dimostrare che siponimod è in grado di aiutare i pazienti a mantenere più a lungo la loro autonomia, grazie ai suoi effetti a lungo termine nel ritardare la progressione della malattia e il deterioramento cognitivo”, ha affermato Norman Putzki, MD, Global Head of Development Neuroscience. “Novartis è impegnata a reimmaginare la medicina per i pazienti con malattie progressive e, con siponimod, l’azienda offre ai pazienti la speranza di un miglioramento del proprio stato di salute”.

I nuovi dati mostrano inoltre una riduzione del 52% del tasso annualizzato di recidiva (ARR, annualized relapse rate) osservato nel braccio siponimod rispetto al braccio switch da placebo (p <0,0001). Il rischio di peggioramento confermato del deterioramento cognitivo (secondo il Symbol Digit Modalities Test) a sei mesi è stato ridotto del 23% nel braccio siponimod rispetto al braccio switch da placebo (p = 0,0014). I benefici riscontrati nel gruppo siponimod sono stati sostenuti fino a cinque anni, a sottolineare i vantaggi di un inizio precoce di trattamento con siponimod. L’incidenza di eventi avversi è stata coerente con il periodo di trattamento controllato1. Questa estensione in aperto dello studio EXPAND verrà condotta per un totale di sette anni.

Ulteriori dati su siponimod, condivisi nello stesso numero di Neurology, includono una nuova analisi post hoc dello studio EXPAND, la quale ha dimostrato che siponimod ha ridotto in maniera costante l’atrofia della materia grigia corticale (cGM, cortical grey matter) e del talamo nei pazienti con SMSP, compresi quelli con malattia meno attiva e più avanzata.

Nei sottogruppi studiati, siponimod ha ridotto l’atrofia della cGM rispetto al placebo del 48-116% (p <0,01 a M12 e a M24) e quella del talamo del 30-68% (p <0,05 a M12 e a M24; fatta eccezione per la durata della malattia >15 anni p = 0,1029 a M12)2. Associati ad altre analisi, questi risultati potrebbero tradursi in un impatto favorevole sugli esiti clinici a lungo termine, ivi inclusi la progressione della disabilità e il declino cognitivo.

Ulteriori analisi dello studio EXPAND, che valutano l’effetto di siponimod sui cambiamenti del rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTR, magnetization transfer ratio) nei pazienti con SMSP, si basano su prove pre-cliniche esistenti, secondo le quali siponimod possa promuovere meccanismi di riparazione nel sistema nervoso centrale (SNC). L’MTR è una tecnica ampiamente utilizzata per stimare il contenuto di mielina nel cervello. I risultati dell’MTR dimostrano che siponimod riduce in modo significativo la demielinizzazione e confermano i precedenti risultati preclinici sulla rimielinizzazione5.

“Questi dati sottolineano l’importanza critica di intervenire precocemente con un trattamento modificante la malattia, come siponimod, al fine di garantire i migliori risultati a lungo termine ai pazienti con SM che stanno sperimentando progressione”, ha affermato Bruce Cree, MD, PhD, MAS, Clinical Research Director e George A. Zimmermann Endowed Professor in Multiple Sclerosis, University of California, San Francisco, School of Medicine.

“Non è mai troppo presto per anticipare la progressione della sclerosi multipla, dal momento che l’identificazione precoce dei cambiamenti fisici e cognitivi – anche i più sottili – può indicare una progressione della malattia, e consentire quindi un intervento tempestivo”.

Lo studio EXPAND7

EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con l’obiettivo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto a placebo in soggetti con SMSP e diversi livelli di disabilità (parte centrale), punteggi EDSS di 3,0-6,5, seguito da un trattamento esteso in aperto con BAF312 per ottenere dati sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine (parte di estensione)8. Ad oggi si tratta del più vasto studio randomizzato e controllato sulla SMSP, che ha incluso 1651 pazienti con diagnosi di SMSP provenienti da 31 Paesi. Siponimod ha dimostrato un profilo di sicurezza complessivamente coerente con gli effetti noti della modulazione del recettore di S1P. Ha ridotto il rischio di CDP (confirmed disability progression) a tre mesi del 21%, dato statisticamente significativo (p = 0,013; endpoint primario). La CDP è stata definita come un aumento di 1 punto sulla scala EDSS, se il punteggio di base era 3,0-5,0, o un aumento di 0,5 punti se il punteggio al basale era 5,5-6,5. Non sono state riscontrate differenze significative nel Test di deambulazione T25-FW. Il volume delle lesioni in T2 è risultato ridotto del 79% rispetto a placebo. Ulteriori endpoint secondari raggiunti hanno incluso una riduzione relativa dell’ARR del 55% rispetto al placebo, e un numero maggiore di pazienti è risultato libero da lesioni captanti il gadolinio (89% vs 67% per il placebo) e da lesioni in T2 nuove o in espansione (57% vs 37% per placebo). Ulteriori analisi esplorative presentate al 35° Congresso dello European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS, Comitato europeo per il trattamento e la ricerca nella sclerosi multipla) hanno dimostrato che siponimod può aiutare i pazienti a mantenere la mobilità per una media di più di quattro anni 9†.

Siponimod

Siponimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato che si lega in modo selettivo ai recettori S1P1 e S1P5. In relazione al recettore di S1P1, questo impedisce ai linfociti di uscire dai linfonodi e, di conseguenza, di penetrare nel sistema nervoso centrale (SNC) dei pazienti con SM7. Questo si traduce nell’effetto antinfiammatorio di siponimod.10 Inoltre siponimod è in grado di penetrare nel SNC e legare il sotto-recettore S1P5 su cellule specifiche del SNC,11,12,13 tra cui astrociti e oligodendrociti, e ha dimostrato di esercitare effetti pro-remielinizzanti e neuroprotettivi in modelli preclinici di SM.14,15,16

Nell’Unione Europea (UE), siponimod è indicato per il trattamento di pazienti adulti con SMSP con malattia attiva evidenziata da recidive o da caratteristiche radiologiche di attività infiammatoria. Negli Stati Uniti siponimod è approvato per il trattamento di forme recidivanti di SM, includendo la sindrome clinicamente isolata (CIS, Clinically Isolated Syndrome‡), la malattia recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva negli adulti. Le approvazioni regolatorie si basano sullo studio clinico di fase III EXPAND, il più grande studio clinico controllato condotto su un vasto spettro di pazienti con SMSP, il quale dimostra che siponimod è in grado di ridurre in modo significativo il rischio di progressione della malattia, ivi incluso l’impatto sulla disabilità fisica e il declino cognitivo7. Siponimod è approvato anche in Australia e in Albania per i pazienti adulti con SMSP, e in Canada e negli Emirati Arabi Uniti per i pazienti adulti con SMSP attiva. Novartis è impegnata a fornire siponimod ai pazienti di tutto il mondo; attualmente sono infatti in corso ulteriori registrazioni normative in Svizzera, Giappone, Cina e altrove.